ГАРВОНИ - Фармакокинетика

Всасывание

После приёма внутрь комбинации ледипасвир/софосбувир пациентами, инфицированными ВГС, средняя максимальная концентрация ледипасвира в плазме крови наблюдалась через 4 часа после приёма препарата. Софосбувир быстро всасывался, и его средняя максимальная концентрация в плазме крови наблюдалась приблизительно через 1 час после приёма препарата. Средняя максимальная концентрация GS-331007 в плазме крови наблюдалась через 4 часа после приёма препарата.

По результатам популяционных фармакокинетических исследований у пациентов, инфицированных ВГС, в равновесном состоянии значения площади под кривой «концентрация - время» (AUC0–24) ледипасвира (n = 2113), софосбувира (n = 1542) и GS-331007 (n = 2113) были 7290 нг × ч/мл, 1320 нг × ч/мл и 12000 нг × ч/мл соответственно. В равновесном состоянии максимальные концентрации (Cmax) ледипасвира, софосбувира и GS-331007 составили 323 нг/мл, 618 нг/мл и 707 нг/мл соответственно. AUC0–24 и Cmax софосбувира и GS-331007 совпадали у взрослых здоровых добровольцев и у пациентов, инфицированных ВГС. Показатели AUC0–24 и Cmax ледипасвира были на 24 % и 32 % ниже у пациентов, инфицированных ВГС, чем у здоровых добровольцев (n = 191). В диапазоне доз от 3 мг до 100 мг значения AUC ледипасвира пропорциональны принятой дозе. Значения AUC софосбувира и GS-331007 приблизительно пропорциональны принятой дозе в диапазоне доз от 200 мг до 400 мг.

Влияние приёма пищи

Приём одной дозы препарата ледипасвир/софосбувир с умеренно жирной пищей или пищей с высоким содержанием жиров относительно приёма натощак увеличивал AUC0–inf софосбувира примерно в 2 раза, но значительно не влиял на Cmax софосбувира. Тип пищи не оказывал влияния на показатели GS-331007 и ледипасвира. Лекарственный препарат Гарвони может приниматься независимо от приёма пищи.

Распределение

Степень связывания ледипасвира с белками плазмы крови человека составляет >99,8 %. После однократного приёма дозы 90 мг [14C]-ледипасвира здоровыми добровольцами коэффициент соотношения [14C]-радиоактивности крови и плазмы был в диапазоне от 0,51 до 0,66.

Степень связывания софосбувира с белками плазмы крови человека составляет 61–65 %. Связывание происходит независимо от концентрации лекарственного препарата в диапазоне от 1 мкг/мл до 20 мкг/мл. Связывание GS-331007 с белками плазмы крови человека минимально. После однократного приёма дозы 400 мг [14C]-софосбувира здоровыми добровольцами, коэффициент соотношения [14C]-радиоактивности крови и плазмы составлял приблизительно 0,7.

Биотрансформация

В исследованиях in vitro не наблюдалось изменение метаболизма ледипасвира под влиянием изоферментов CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4 человека. Наблюдался медленный окислительный метаболизм, механизм которого неизвестен. После однократного приёма 90 мг [14C]-ледипасвира системная экспозиция была почти полностью связана с ледипасвиром в неизменённом виде (>98 %). В кале ледипасвир в основном определяется в неизменённом виде.

Софосбувир метаболизируется преимущественно в печени с образованием фармакологически активного нуклеозидного аналога трифосфата GS-461203. Активный метаболит выделен не был. Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз эфира карбоновой кислоты, который катализируется катепсином A человека или карбоксилэстеразой 1, и расщепление фосфорамидата нуклеотид-связывающим белком 1 с гистидиновыми триадами с последующим фосфорилированием в процессе биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного метаболита GS-331007, который не поддаётся эффективному рефосфорилированию, не обладает действием против ВГС in vitro. В комбинации ледипасвир/софосбувир доля GS-331007 составляет приблизительно 85 % от общей системной экспозиции препарата.

Выведение

После однократного приёма внутрь [14C]-ледипасвира в дозе 90 мг средняя величина общего выведения дозы [14C]-радиоактивного компонента с калом и мочой составляла 87 %, при этом большая часть содержалась в кале (86 %). 70 % ледипасвира выводилась с калом в неизменённом виде, а на окислительный метаболит M19 приходилось 2,2 % дозы. Эти данные свидетельствуют о том, что экскреция неизменённого ледипасвира с желчью является основным путём выведения, а почечная экскреция - вторичным (приблизительно 1 %). Средний период полувыведения ледипасвира у здоровых добровольцев после приёма комбинации ледипасвир/софосбувир натощак составил 47 часов.

После однократного приёма внутрь [14C]-софосбувира в дозе 400 мг средняя величина общего выведения дозы составляла более 92 %, из которой приблизительно 80 %, 14 % и 2,5 % выводилось с мочой, калом и выдыхаемым воздухом соответственно. Большую часть софосбувира, выводимого с мочой, составлял метаболит GS-331007 (78 %) и лишь 3,5 % выводилось с неизменённом виде. Эти данные показывают, что почечный механизм является основным путём выведения GS-331007, а большая его часть выводится в результате активной секреции. Средний период полувыведения софосбувира и GS-331007 после приёма комбинации ледипасвир/софосбувир составил 0,5 и 27 часов соответственно.

Ни ледипасвир, ни софосбувир не являются субстратами для транспортёров печёночного захвата, транспортёра органических катионов (OCT) 1, транспортного полипептида органических анионов (OATP) 1B1 или OATP 1B3. GS-331007 не является субстратом для почечных транспортёров, включающих транспортёры органических анионов (OAT) 1 и OAT3 или OCT2.

In vitro моделирование возможности влияния комбинации ледипасвир/софосбувир на другие лекарственные средства

При концентрациях, достигнутых в клинических условиях, ледипасвир не является ингибитором печёночных транспортёров OATP 1B1 или 1B3, BSEP (белок-транспортёр солей желчных кислот), OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, транспортёров белка экструзии различных лекарственных препаратов и токсинов (MATE) 1, белка множественной лекарственной резистентности (MRP) 2 или MRP4. Софосбувир и GS-331007 не являются ингибиторами транспортёров Р-гликопротеина лекарственных препаратов, белка резистентности рака молочной железы (BCRP), MRP2, BSEP, OATP 1B1, OATP 1B3, OCT1, a GS-331007 не является ингибитором OAT1, OCT2 и MATE1.

Софосбувир и GS-331007 не являются ингибиторами или индукторами изоферментов CYP или ферментов глюкуронилтрансферазы (UGT) 1А1.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пол и раса

Расовая принадлежность не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ледипасвира, софосбувира или GS-331007. Пол не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику софосбувира или GS-331007. AUC и Cmax ледипасвира у женщин были выше, чем у мужчин на 77 % и 58 % соответственно. Однако считается, что связь между полом и экспозицией ледипасвира клинически не значима.

Пожилые пациенты

На основании популяционного анализа фармакокинетики у пациентов, инфицированных ВГС (18–80 лет), возраст не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ледипасвира, софосбувира или GS-331007. В клинических исследованиях препарат ледипасвир/софосбувир принимали 235 пациентов (8,6 % от общего числа) в возрасте от 65 лет и старше.

Почечная недостаточность

Влияние почечной недостаточности различной степени тяжести на экспозицию компонентов препарата Гарвони по сравнению с экспозицией у пациентов с нормальной функцией почек (как описано ниже) суммировано в Таблице 2.

↔ показывает отсутствие клинически значимого изменения экспозиции ледипасвира.

Фармакокинетика ледипасвира изучалась после приёма разовой дозы ледипасвира 90 мг пациентами, не инфицированными ВГС, с нарушением функции почек тяжёлой степени (рСКФ <30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта, среднее значение (диапазон) клиренса креатинина 22 [17–29] мл/мин).

Фармакокинетика софосбувира изучалась после приёма разовой дозы софосбувира 400 мг пациентами, не инфицированными ВГС, с нарушением функции почек лёгкой (рСКФ ≥50 и <80 мл/мин/1, м2), средней (рСКФ ≥30 и <50 мл/мин/1, м2) и тяжёлой (рСКФ <30 мл/мин/1, м2) степени тяжести, а также у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которым необходимо проведение гемодиализа. Фармакокинетику софосбувира оценивали в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек (рСКФ >80 мл/мин/1, м2). GS-331007 эффективно выводился при гемодиализе с коэффициентом экстракции примерно 53 %. После однократного приёма 400 мг софосбувира при 4-часовом сеансе гемодиализа выводилось 18 % принятой дозы софосбувира.

Фармакокинетика ледипасвира, софосбувира и GS-331007 у пациентов, инфицированных ВГС, с почечной недостаточностью тяжёлой степени, принимавших ледипасвир/софосбувир в течение 12 недель (n = 18) была сопоставима с фармакокинетикой у пациентов с почечной недостаточностью тяжёлой степени, не инфицированных ВГС.

Фармакокинетика ледипасвира, софосбувира и GS-331007 изучалась у пациентов, инфицированных ВГС, с терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение диализа, принимавших ледипасвир/софосбувир в течение 8, 12 и 24 недель (n = 94), и оценивалась в сравнении с пациентами без почечной недостаточности, принимавших участие в клинических исследованиях ледипасвира/софосбувира 2/3 фазы.

Печёночная недостаточность

Фармакокинетику ледипасвира изучали после приёма разовой дозы ледипасвира 90 мг пациентами, не инфицированными ВГС, с нарушением функции печени тяжёлой степени (класс C по классификации Чайлд-Пью-Тюркотта (ЧПТ)). Содержание ледипасвира в плазме (AUCinf) у пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени и у пациентов в контрольной группе с нормальной функцией печени было одинаковым. Популяционные исследования фармакокинетики у пациентов, инфицированных ВГС, показали, что цирроз печени (включая некомпенсированный цирроз) не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию ледипасвира.

Фармакокинетику софосбувира изучали после приёма дозы софосбувира 400 мг в течение 7 дней у пациентов, инфицированных ВГС, с нарушением функции печени средней и тяжёлой степени тяжести (классы B и C по ЧПТ). По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени показатель AUC0–24 софосбувира при нарушениях функции печени средней и тяжёлой степени тяжести был увеличен на 126 % и 143 % соответственно, в то время как повышение AUC0–24 GS-331007 составило 18 % и 9 % соответственно. Популяционные исследования фармакокинетики у пациентов, инфицированных ВГС, показали, что цирроз печени (включая некомпенсированный цирроз) не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира и GS-331007.

Масса тела

На основании популяционных исследований фармакокинетики установлено, что масса тела не оказывает существенного влияния на экспозицию софосбувира. Экспозиция ледипасвира уменьшается при увеличении массы тела, но такой эффект не считается клинически значимым.

Дети

Фармакокинетика ледипасвира, софосбувира и GS-331007 у подростков в возрасте от 12 до 18 лет была аналогична фармакокинетике у взрослых в исследованиях 2/3 фазы после приёма ледипасвира/софосбувира (90 мг/400 мг). Фармакокинетика ледипасвира, софосбувира и GS-331007 не исследовалась у пациентов детского возраста младше 12 лет (см. раздел «Способ применения и дозы»).

На страницу препарата ГАРВОНИ

Предыдущий пункт описания препарата ГАРВОНИ

Следующий пункт описания препарата ГАРВОНИ