ГАРВОНИ - Фармакодинамика

Механизм действия

Ледипасвир является ингибитором вируса гепатита C (ВГС), который воздействует на неструктурный 5A (NS5A) протеин ВГС, необходимый для репликации рибонуклеиновой кислоты (РНК) и формирования вирионов ВГС. Биохимическое подтверждение ингибирования NS5A ледипасвиром в настоящее время не представляется возможным, поскольку NS5A не имеет ферментативной функции. Выборочные исследования резистентности и перекрёстной резистентности in vitro показывают, что механизм действия ледипасвира - это воздействие на NS5A.

Софосбувир является пангенотипным ингибитором РНК-зависимой РНК-полимеразы ВГС NS5B, необходимой для репликации вируса. Софосбувир - это нуклеотидное пролекарство, которое в результате внутриклеточного метаболизма преобразуется в фармакологически активный трифосфат (GS-461203), аналог уридина, который встраивается в РНК вируса гепатита C с помощью NS5B-полимеразы и действует как терминатор цепи. GS-461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и РНК-полимераз человека, а также не является ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы.

Противовирусная активность

Значения полумаксимальной эффективной концентрации (EC50) ледипасвира и софосбувира в отношении полноразмерных или химерных репликонов, кодирующих последовательности NS5A и NS5B у клинических изолятов, подробно изложены в Таблице 1. Присутствие 40 % сыворотки человека не оказывало влияния на активность софосбувира против ВГС, но снижало в 12 раз активность ледипасвира против ВГС по сравнению с репликонами генотипа 1a ВГС.

a. Транзиторные репликоны, переносящие NS5A или NS5B из клинических изолятов.

b. Химерные репликоны, несущие гены NS5A генотипов 2b, 5a, 6a и 6e, были использованы для тестирования ледипасвира, а химерные репликоны, несущие гены NS5R генотипов 2b, 5a или 6a, были использованы для тестирования софосбувира.

Резистентность

В культуре клеток

В клеточной культуре для генотипов 1a и 1b были выбраны репликоны ВГС со сниженной чувствительностью к ледипасвиру. Снижение чувствительности к ледипасвиру было связано с наличием исходной замены Y93H в NS5A генотипов 1a и 1b. Кроме того, в репликонах генотипа 1a имелась замена Q30E. Направленный мутагенез замены NS5A, связанной с резистентностью, приводил к возникновению замен, которые обеспечивают кратность изменения чувствительности к ледипасвиру >100 и ≤1000: Q30H/R, L31I/M/V, P32L и Y93T генотипа 1a, P58D и Y93S генотипа 1b; замен, обеспечивающих кратность изменения чувствительности >1000: M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S генотипа 1a и А92К и Y93H генотипа 1b.

Репликоны ВГС с пониженной чувствительностью к софосбувиру были выделены в клеточной культуре для многих генотипов, включая 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a и 6a. Пониженная чувствительность к софосбувиру была связана с исходной заменой S282T в NS5B в репликонах всех исследуемых генотипов. Направленный мутагенез замены S282T в репликонах 8 генотипов приводил к 2–18-кратному снижению чувствительности к софосбувиру и снижению репликативной способности вируса до 89–99 % по сравнению с соответствующим вирусом дикого типа.

В клинических исследованиях - Взрослые - Генотип 1

После проведения объединённого анализа пациентов, получавших комбинацию ледипасвир/софосбувир в клинических исследованиях 3 фазы, 37 пациентов (29 с генотипом 1a и 8 с генотипом 1b) были отобраны для анализа резистентности вследствие неэффективности лечения противовирусными препаратами или преждевременного прекращения приёма исследуемого препарата при уровне РНК ВГС >1000 МЕ/мл. Данные глубокого секвенирования NS5A и NS5B после исходного обследования (порог анализа 1 %) были получены у 37 из 37 и у 36 из 37 пациентов соответственно.

Варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью, выявлялись в изолятах после исходной точки у 29 из 37 пациентов (у 22 из 29 пациентов с генотипом 1a и у 7 из 8 пациентов с генотипом 1b), у которых устойчивый вирусологический ответ (УВО) не наблюдался. Из 29 пациентов с генотипом 1a, отобранных для исследования, у 22 (76 %) были выявлены один или более ассоциированных с резистентностью вариантов NS5A в позициях K24, M28, Q30, L31, S38 и Y93 при отсутствии ответа на лечение, а у остальных 7 пациентов ассоциированные с резистентностью варианты NS5A не были выявлены. Наиболее часто встречающимися вариантами, ассоциированными с резистентностью, были Q30R, Y93H и L31M. Из 8 пациентов с генотипом 1b, отобранных для анализа на резистентность, у 7 (88 %) были выявлены один или более ассоциированных с резистентностью вариантов NS5A в позициях L31 и Y93 при отсутствии ответа на лечение, а у 1 пациента ассоциированные с резистентностью варианты NS5A не были выявлены. Наиболее часто встречающимся был вариант Y93H. Из 8 пациентов, у которых не были выявлены ассоциированные с резистентностью варианты в NS5A при отсутствии ответа на лечение, 7 пациентов получали лечение в течение 8 недель (n = 3, ледипасвир/софосбувир; n = 4, ледипасвир/софосбувир + рибавирин), а 1 пациент получал комбинацию ледипасвир/софосбувир в течение 12 недель. Фенотипический анализ показал, что в изолятах после исходной точки, отобранных у пациентов с ассоциированными с резистентностью вариантами NS5A, не ответивших на лечение, было выявлено снижение чувствительности к ледипасвиру в диапазоне от 20 до, по меньшей мере, 243 раз (наивысшая исследованная доза). Направленный мутагенез замены Y93H генотипа 1a и 1b, а также замены Q30R и L31M генотипа 1a приводили к значительному снижению чувствительности к ледипасвиру (диапазон кратности изменения в EC50 - 544–1677 раз).

Среди пациентов после трансплантации печени с компенсированным поражением печени, также среди пациентов с некомпенсированным поражением печени как до, так и после трансплантации (открытые исследования), рецидив заболевания был связан с выявлением одного или более следующих ассоциированных с резистентностью вариантов NS5A: K24R, М28Т, Q30R/H/K, L31V, H58D и Y93H/C у 12 из 14 пациентов с генотипом 1a и L31M, Y94H/N у 6 из 6 пациентов с генотипом 1b.

Замена E237G в NS5B была выявлена у 3 пациентов (1 с генотипом 1b и 2 с генотипом 1a) в исследованиях 3 фазы и у 3 пациентов с генотипом 1a в открытых исследованиях на момент рецидива. Замена E237G показала уменьшение в 1,3 раза чувствительности к софосбувиру при анализе репликонов генотипа 1a. Клиническая значимость данной замены в настоящее время неизвестна.

Замена S282T в NS5B, ассоциированная с резистентностью к софосбувиру, в изолятах с вирусологической неэффективностью, подлежащих анализу в исследованиях 3 фазы, не была выявлена. Тем не менее, замена S282T в NS5B в комбинации с заменами L31M, Y93H и Q30L в NS5A была выявлена у одного пациента, не ответившего на лечение комбинацией препаратов ледипасвир/софосбувир в течение 8 недель на этапе исследования 2 фазы. Этот пациент прошёл повторный курс терапии комбинацией ледипасвир/софосбувир + рибавирин в течение 24 недель. После повторного курса удалось достигнуть УВО.

В одном из исследований 2 фазы у 5 пациентов с генотипом 1 развился рецидив после лечения комбинацией ледипасвир/софосбувир с рибавирином или без рибавирина. Во время обострения у 5 из 5 пациентов были выявлены резистентные варианты NS5A (при генотипе 1a: Q30R/H + L31M/V [n = 1] и Q30R [n = 1]; при генотипе 1b: Y93H [n = 3]).

В клинических исследованиях - Взрослые - Генотип 2, 3, 4, 5 и 6

Ассоциированные с резистентностью варианты NS5A: в клинических исследованиях не зарегистрированы случаи развития рецидива у пациентов, инфицированных ВГС генотипа 2, в связи с чем отсутствуют данные о наличии ассоциированных с резистентностью вариантов NS5A на момент развития вирусологической неудачи терапии.

У пациентов, инфицированных ВГС генотипа 3, у которых отсутствовал вирусологический ответ, ассоциированные с резистентностью варианты NS5A (в том числе увеличение количества исходных ассоциированных с резистентностью вариантов) на момент развития вирусологической неудачи терапии (n = 17) обнаружены не были.

Исследовано лишь небольшое количество пациентов, инфицированных вирусом генотипа 4, 5 и 6 (суммарно 5 пациентов с отсутствием ответа). Замена Y93C в NS5A возникла у 1 пациента, инфицированного ВГС (генотип 4), тогда как исходные ассоциированные с резистентностью варианты NS5A были выявлены на момент развития вирусологической неудачи терапии у всех пациентов. В одном открытом исследовании у одного пациента с генотипом 4d на момент развития рецидива была выявлена замена E237G в NS5B, клиническая значимость такой замены пока неизвестна.

Ассоциированные с резистентностью варианты NS5B: замена S282T в NS5B возникла у 1 из 17 пациентов, инфицированных ВГС с генотипом 3, а также у 1 из 3, 1 из 1 и 1 из 1 пациентов с генотипами 4, 5 и 6 соответственно на момент развития вирусологической неудачи терапии.

Влияние исходных ассоциированных с резистентностью вариантов ВГС на результат лечения

Взрослые - Генотип 1

Проведён анализ с целью исследовать наличие взаимосвязи между исходными ассоциированными с резистентностью вариантами NS5A и результатом лечения. По результатам обобщённого анализа исследований 3 фазы, у 16 % пациентов были исходные ассоциированные с резистентностью варианты NS5A, определённые популяционным методом или методом глубокого секвенирования, независимо от подтипа. У пациентов с рецидивом хронического гепатита C (ХГС) в исследованиях 3 фазы выявлено большое количество исходных ассоциированных с резистентностью вариантов NS5A.

После 12-недельного лечения комбинацией ледипасвир/софосбувир (без рибавирина) 4 из 4 пациентов с опытом предшествующей терапии с исходно выявленными ассоциированными с резистентностью вариантами NS5A и подтверждённой ≤100-кратной резистентностью к ледипасвиру, достигли УВО. У такой же группы пациентов с исходно выявленными ассоциированными с резистентностью вариантами NS5A, но с подтверждённой кратностью резистентности >100, рецидив развился у 4 из 13 (31 %) пациентов по сравнению с 3 из 95 (3 %), у которых исходно не были обнаружены ассоциированные с резистентностью варианты или кратность резистентности составляла ≤100.

После 12 недель лечения комбинацией ледипасвир/софосбувир с рибавирином 8 из 8 пациентов с компенсированным циррозом печени и опытом предшествующей терапии (n = 77), достигли УВО 12 при исходно выявленных ассоциированных с резистентностью вариантах NS5A и подтвержденной кратностью резистентности >100 к ледипасвиру.

Среди пациентов после трансплантации с компенсированным поражением печени и исходными ассоциированными с резистентностью вариантами NS5A (n = 23) не наблюдались случаи рецидивов после 12 недель приёма ледипасвира/софосбувира и рибавирина. Среди пациентов с некомпенсированным поражением печени (до и после трансплантации) у 4 из 16 (25 %) пациентов с ассоциированными с резистентностью вариантами NS5A и подтверждённой кратностью резистентности >100, наблюдалось развитие рецидива после 12 недель приёма ледипасвира/софосбувира и рибавирина по сравнению с 7 из 120 (6 %) пациентов без исходных ассоциированных с резистентностью вариантов NS5A или с ассоциированными с резистентностью вариантами и кратностью резистентности ≤100.

Ассоциированные с резистентностью варианты NS5A, которые приводили к >100-кратному изменению чувствительности, были выявлены у пациентов с генотипом 1a (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) или генотипом 1b (Y93H). Диапазон количественного соотношения таких исходных ассоциированных с резистентностью вариантов NS5A, выявленных методом глубокого секвенирования, был от очень низкого (порог анализа 1 %) до высокого (основная часть популяции плазмы).

Замена S282T в NS5B, связанная с резистентностью к софосбувиру, исследовалась популяционным методом или методом глубокого секвенирования и исходно не была выявлена ни у одного пациента в исследованиях 3 фазы. УВО наблюдался у всех 24 пациентов (n = 20 с L159F+C316N; n = 1 с L159F; n = 3 с N142T) с исходными ассоциированными с резистентностью вариантами к нуклеозидным ингибиторам NS5B.

Взрослые - Генотипы 2, 3, 4, 5 и 6

В связи с ограниченным объёмом исследований не было полностью определено влияние исходных ассоциированных с резистентностью вариантов NS5A на результат лечения пациентов с ХГС генотипов 2, 3, 4, 5 или 6. Не обнаружено значительных различий между результатами лечения при наличии или отсутствии исходных ассоциированных с резистентностью вариантов NS5A.

Перекрёстная резистентность

Ледипасвир был полностью активен при наличии замены S282T в NS5B, резистентной к софосбувиру, в то время как все замены в NS5A, связанные с резистентностью к ледипасвиру, были полностью чувствительны к софосбувиру. Софосбувир и ледипасвир были в полной степени активны при заменах, связанных с резистентностью к другим классам противовирусных препаратов прямого действия с разным механизмом действия, например, ненуклеозидным ингибиторам NS5B и ингибиторам протеазы NS3. Замены NS5A, связанные с резистентностью к ледипасвиру, способны снизить противовирусную активность других ингибиторов NS5A.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

В открытом клиническом исследовании оценивали безопасность и эффективность лечения 18 пациентов с ХГС генотипа 1 с почечной недостаточностью тяжёлой степени, когда не требуется проведение диализа, препаратом ледипасвир/софосбувир в течение 12 недель. На момент включения в исследование у двух пациентов был цирроз печени, средняя расчётная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) составляла 24,9 мл/мин (в диапазоне от 9,0 до 39,6). 18 из 18 пациентов достигли УВО12.

В другом открытом клиническом исследовании оценивали результаты лечения препаратом ледипасвир/софосбувир в трех группах пациентов в течение 8, 12 и 24 недель. Всего приняло участие 95 пациентов с ХГС генотипов 1 (72 %), 2 (22 %), 4 (2 %), 5 (1 %) и 6 (2 %) с терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение диализа. Из них 45 пациентов с ХГС генотипа 1 без цирроза печени, которые ранее не получали противовирусную терапию, в исследовании принимали ледипасвир/софосбувир в течение 8 недель; 31 пациент с ХГС генотипа 1 с опытом предшествующего лечения или с ХГС генотипов 2, 5 и 6 (как не получавшие ранее противовирусную терапию, так и с опытом предшествующего лечения) без цирроза печени принимали ледипасвир/софосбувир в течение 12 недель;

и 19 пациентов с ХГС генотипов 1, 2 и 4 с компенсированным циррозом печени получали ледипасвир/софосбувир в течение 24 недель. На момент включения в исследование из 95 пациентов у 20 % был цирроз печени, 22 % ранее получали противовирусное лечение, 21 % перенесли трансплантацию почки, 92 % находились на гемодиализе и 8 % - на перитонеальном диализе (средняя продолжительность нахождения на диализе составляла 11,5 лет, диапазон от 0,2 до 43,0 лет). В группах пациентов, получавших лечение ледипасвиром/софосбувиром, УВО через 8, 12 и 24 недели достигли, соответственно, 93 % (42/45), 100 % (31/31) и 79 % (15/19) пациентов. Ни у кого из 7 пациентов, не достигших УВО12, не наблюдалось развития вирусологической неудачи или рецидива.

Дети

Эффективность ледипасвира/софосбувира у пациентов, инфицированных ВГС, в возрасте от 12 до 18 лет оценивалась в открытом клиническом исследовании 2-ой фазы, которое включало 100 пациентов с ХГС генотипа 1. Всего 80 пациентов (80 %) ранее не получали противовирусное лечение, в то время как 20 пациентов (20 %) были с опытом предшествующего лечения. Все пациенты в исследовании принимали ледипасвир/софосбувир на протяжении 12 недель.

Демографические и исходные характеристики были сбалансированы между пациентами, ранее не получавшими лечения, и пациентами с опытом лечения. Из 100 пациентов, ранее получавших лечение, средний возраст составил 15 лет (диапазон: от 12 до 17 лет);

63 % пациентов были женского пола; 90% были представителями европеоидной расы; 7 % - негроидной и 2 % - монголоидной расы; 13 % пациентов принадлежали к испанско-латиноамериканской группе;

средняя масса тела составила 61,3 кг (диапазон: от 33,0 до 126,0 кг);

у 55 % исходные уровни РНК ВГС были выше или равны 800 000 МЕ/мл;

у 81 % была инфекция ВГС генотипа 1a; 76 % имели не-СС аллели IL28B (CT или TT) и у 1 % пациентов имелся установленный цирроз печени. Инфицирование большинства пациентов (84 %) произошло путём вертикальной передачи.

Показатель УВО12 составил в совокупности 98 % (98 % [78 из 80] у пациентов без опыта лечения и 100 % [20 из 20] у пациентов с опытом предшествующей терапии. Всего 2 из 100 пациентов (2 %), оба без опыта лечения, не достигли УВО12 (в связи с потерей наблюдения). Ни у одного из пациентов не было зарегистрировано развития вирусологической неудачи (см. раздел «Способ применения и дозы» для ознакомления с информацией о применении у детей).

На страницу препарата ГАРВОНИ

Предыдущий пункт описания препарата ГАРВОНИ

Следующий пункт описания препарата ГАРВОНИ