ФУЗЕОН - Фармакодинамика

Ингибитор слияния

Энфувиртид — первый представитель класса терапевтических средств, называемых ингибиторами слияния. Специфически связываясь с гликопрозсидом gp41 вируса иммунодефицита человека 1 (ВИЧ-1) вне клетки и ингибируя его структурную реаранжировку, блокирует проникновение вируса внутрь клетки. Не требует внутриклеточной активации.

Противовирусная активность энфувиртида обусловлена его взаимодействием с первым участком, содержащим гептадные повторы (HR1) в природном gp41 на поверхности вируса.

Противовирусная активность in vitro: была продемонстрирована с использованием лабораторных и клинических ВИЧ-1 изолятов на примере острой инфекции в культуре клеток T-лимфобластов, клеток моноцитов/макрофагов и первичных мононуклеаров периферической крови (ПМПК). Выявлена селективная анти-ВИЧ-1 активность как в отношении прототипных, так и в отношении первичных вирусных изолятов. При определении чувствительности к энфувиртиду на 612 рекомбинантных образцах ВИЧ, содержащих env гены рибонуклеиновой кислоты (ВПК) вируса, с помощью рекомбинантного метода фенотипирования с использованием переноса ВИЧ среднее геометрическое ЕC50 (концентрация, при которой достигается половина максимального эффекта) энфувиртида составляло 3.259 мкг/мл (среднее геометрическое ± 2SD = 1.96. мкг/мл). Данные образцы были получены до начала терапии у пациентов, участвовавших в клинических исследованиях III фазы. Исследования энфувиртида в комбинации с другими противовирусными средствами различных классов (нуклеозидными ингибиторами образной транскриптазы, нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы и ингибиторами протеаз), включая зидовудин, ламивудин, нелфинавир, индинавир и эфавиренз, показали наличие аддитивного и энергичного эффектов и отсутствие антагонизма. Взаимосвязи между чувствительностью ВИЧ-1 к энфувиртиду in vitro и ингибированием репликации ВИЧ-1 у человека не установлено. Из-за различных ферментов-мишеней и, как предполагается, за счёт активности энфувиртида в отношении ВИЧ штаммов, устойчивых к другим классам противовирусных средств, ВИЧ изоляты, устойчивые к энфувиртиду, должны оставаться чувствительными к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы, ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы и ингибиторам протеаз.

Резистентность in vitro: выделены ВИЧ-1 изоляты со сниженной чувствительностью к энфувиртиду и заменами в последовательности аминокислот (аа) 36-38 эктодомена gp41. Эти замены коррелировали с различными уровнями сниженной чувствительности к энфувиртиду ВИЧ-мутантов с сайт-направленными мутациями.

Резистентность in vivo: в клинических исследованиях III фазы ВИЧ рекомбинанты, содержащие env гены PНК ВИЧ из образцов, полученных у 187 пациентов на 24 неделе лечения, продемонстрировали более чем 4-кратное снижение чувствительности к энфувиртиду по сравнению с образцами, взятыми до начала терапии. Из исследованных в данном эксперименте образцов 185 (98.9 %) содержали специфические замены в аа 36-45 др41 вирусов. Эти замены, возникавшие с уменьшающейся частотой, происходили в аа в юложениях 38, 43, 36, 40, 42 и 45. Специфичные единичные замены в аминокислотных остатках gp41 в разной степени приводили к снижению вирусной чувствительности к энфувиртиду по сравнению с исходным уровнем. Отклонения от показателя среднего геометрического для чувствительности колебались от 15.2-кратного снижения для V38M до 41.6-кратного снижения для V38A. Недостаточное количество образцов, содержащих множественные замены, не позволяет отследить закономерность этих замен, равно как и lx воздействие на вирусную чувствительность к энфувиртиду. Взаимосвязь этих замен с эффективностью in vivo не установлена. Степень снижения вирусной чувствительности к энфувиртиду коррелировала с устойчивостью к базовой антиретровирусной терапии до инициации лечения (см. Таблица 1).

Перекрёстная резистентность: благодаря новой вирусной мишени энфувиртид одинаково активен in vitro в отношении диких типов лабораторных изолятов, клинических изолятов и изолятов с генотипической устойчивостью к 1,2 или 3 классу противовирусных средств (нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы, ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы и ингибиторам протеаз). И, наоборот, предполагается, что мутации в gp41 аа 36-45, которые вызывают устойчивость к энфувиртиду, не должны вызывать перекрёстной чувствительности к другим классам антиретровирусных средств.

Эффективность

Через 48 недель терапии неопределяемый уровень PНK ВИЧ-1 (менее 400 копий/мл) отмечен у 30 % пациентов, получавших Фузеон в комбинации с оптимизированной базовой (ОБ) антиретровирусной терапией (APT), по сравнению с 12 % у пациентов, получавших только оптимизированную базовую APT. Более часто неопределяемый уровень РНК ВИЧ- 1 отмечен у всех пациентов при терапии препаратом Фузеон, независимо от исходного уровня РНК ВИЧ-1, количества CD4 клеток, числа предшествующих или получаемых в настоящий момент компонентов APT. В то же время у пациентов с количеством CD4 более 100 клеток/мл, исходной вирусной нагрузкой менее 5 log10 копий/мл, получавших ранее менее 10 препаратов APT и 1 или более препаратов, входящих в ОБ в настоящее время, было больше шансов достичь неопределяемого уровня РНК ВИЧ-1 (см. Таблица 1). Фузеон в комбинации с оптимизированным базовым лечением при сравнении с применением только базовой терапии у ВИЧ-1 инфицированных пациентов достоверно лучше и статистически значимо изменял уровни РНК ВИЧ-1 в плазме в log10 копий/мл (-1.5 против -0,6), количество CD4 клеток (+91 против +45), процент пациентов со снижением РНК ВИЧ в >1 log и более по сравнению с исходным уровнем (37 % против 17%), <400 копий/мл (30 % против 11%), <50 копий/мл (18 % против 8%), через 48 недель. [По результатам исследований TOROl и TORO2, ITT).

Таблица 1. Доля пациентов с уровнем копий РНК ВИЧ-1 менее 400 копий/мл и менее 50 копий/мл через 48 недель в подгруппах (объединенные данные TOROl и TORО2, ITT).

2 На основании индекса генотипической чувствительности (GSS).

Применение у детей

Данные об эффективности препарата Фузеон у детей старше 3 лет ограничены.

При проведении комбинированной терапии препаратом Фузеон 60 мг/м2 с основной антиретровирусной терапией у пациентов в возрасте от 3 и до 12 лет к 48 неделе у 43 % пациентов отмечалось снижение >1 log10 РНК ВИЧ-1 и у 20 % пациентов уровень РНК ВИЧ- 1 был ниже 400 копий/мл. Средние изменения РНК ВИЧ-1 и количества CD4 клеток составляли 1.24 log10 копий/мл и 237 клеток/мкл, соответственно.

Данные доклинического изучения безопасности

Канцерогенез: долговременные исследования канцерогенности энфувиртида на животных не проводились.

Мутагенез: энфувиртид не проявил мутагенных и кластогенных свойств в сериях анализов in vivo и in vitro, включая Ames тест обратной мутации в бактериях, анализ ранней генной мутации в линии AS52 клеток яичника китайскою хомячка и in vivo микронуклеарный анализ на мышах.

Нарушение фертильности: энфувиртид не оказывал нежелательных эффектов на фертильность у самцов и самок крыс в дозах, превосходящих в 0.7, 2.5 и 8.3 раз максимальную рекомендованную суточную дозу для человека и рассчитанных в мг/кг подкожно.

На страницу препарата ФУЗЕОН

Предыдущий пункт описания препарата ФУЗЕОН

Следующий пункт описания препарата ФУЗЕОН