ФАЗЕНРА - Фармакодинамика

Механизм действия

Бенрализумаб представляет собой антиэозинофильное гуманизированное, афукозилированное, моноклональное антитело (IgGl/каппа).

Бенрализумаб связывается с альфа-субъединицей рецептора к человеческому интерлейкину-5 (IL-5Rα), обладая высоким сродством (16 пМ) и специфичностью. Рецептор к IL-5 находится на поверхности эозинофилов и базофилов. Отсутствие фукозы в Fc домене бенрализумаба облегчает процесс связывания (45,5 нМ) с FcγRIII-рецепторами на поверхности иммунных эффекторных клеток, таких как натуральные киллеры, что приводит к апоптозу эозинофилов и базофилов посредством антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности (АЗКЦ).

Эозинофильное воспаление является важным компонентом патогенеза бронхиальной астмы. В эозинофилах содержатся медиаторы воспаления (такие как эйкозаноиды, лейкотриены, цитокины) и белковые гранулы (такие как эозинофильный катионный белок, эозинофильная пероксидаза, эозинофильный нейротоксин и главный основной белок). Бенрализумаб, посредством АЗКЦ, уменьшает эозинофильное воспаление.

Фармакодинамические свойства

Фармакодинамический ответ (уменьшение количества эозинофилов в крови) после подкожного введения препарата пациентам с бронхиальной астмой изучалось в 12-недельном исследовании фазы II. Пациенты получали в виде подкожных инъекций бенрализумаб в одной из трёх доз (25 мг (n = 7), 100 мг (n = 6) и 200 мг (n = 6)) или плацебо (n = 6) однократно каждые 4 недели (всего 3 дозы). Исходная медиана количества эозинофилов до начала лечения составляла 400, 200, 120 и 200 клеток/мкл для групп бенрализумаба 25 мг, 100 мг, 200 мг и плацебо, соответственно.

Снижение количества эозинофилов в крови после подкожного введения бенрализумаба было отмечено для всех доз и не наблюдалось в группе плацебо. Через 24 ч после введения препарата отмечалось полное или практически полное снижение медианы количества эозинофилов в крови (0, 0 и 5 клеток/мкл, соответственно). В группе плацебо медиана количества эозинофилов в крови не изменилась. Эффект в отношении количества эозинофилов сохранялся на протяжении терапии.

В клиническом исследовании фазы I изучалось влияние бенрализумаба на эозинофилы в слизистой оболочке дыхательных путей у пациентов с бронхиальной астмой, с содержанием эозинофилов в мокроте 2,5 % и более. Пациенты получали бенрализумаб 100 мг или 200 мг подкожно однократно каждые четыре недели в течение 8 недель (общее количество пациентов в общей группе бенрализумаба n = 9) или плацебо (n = 5). По окончании 12-недельного периода лечения медиана снижения количества эозинофилов в слизистой оболочке дыхательных путей в общей группе бенрализумаба составила 96 % по сравнению с 47 % в группе плацебо (статистически значимое различие, p = 0,039).

В клиническом исследовании фазы I лечение бенрализумабом также сопровождалось снижением уровня базофилов крови, и в исследованиях фазы I и фазы II — снижением сывороточной концентрации веществ, содержащихся в гранулах эозинофилов, таких как эозинофильный нейротоксин и эозинофильный катионный белок.

В исследованиях фазы I и II после введения бенрализумаба в рекомендованной дозе медиана абсолютного количества эозинофилов в крови составила 0 клеток/мкл, что соответствует медиане снижения на 100 %. Это снижение было отмечено уже при первом измерении, после 4 недель терапии, и сохранялось на протяжении терапии.

Иммуногенность

В целом, антитела к исследуемому препарату были обнаружены у 107 из 809 (13 %) пациентов, получавших препарат Фазенра по рекомендованной схеме в течение 48 и 56 недель. У большинства пациентов с наличием антител были выявлены нейтрализующие антитела. Наличие антител к бенрализумабу ассоциировалось с повышением клиренса бенрализумаба и повышенным уровнем эозинофилов в крови у пациентов с высокими титрами антител к препарату в сравнении с пациентами без антител. Данных о наличии связи между образованием антител к препарату и эффективностью и безопасностью препарата не получено.

Представленные данные были получены у пациентов с наличием антител к бенрализумабу по результатам специфических методов определения. Наблюдаемая частота образования антител (в том числе, нейтрализующих) может зависеть от нескольких факторов, включая анализ чувствительности и специфичности, метод определения антител, хранение проб, время сбора проб, применение сопутствующих препаратов и основное заболевание. По этим причинам сравнение частоты случаев образования антител к бенрализумабу с таковой к другим препаратам в других исследованиях может давать недостоверные результаты.

На страницу препарата ФАЗЕНРА

Предыдущий пункт описания препарата ФАЗЕНРА

Следующий пункт описания препарата ФАЗЕНРА