ДАРЗАЛЕКС - Фармакокинетика

Фармакокинетику даратумумаба после внутривенного введения изучали у пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой при применении в дозах от 0,1 до 24 мг/кг. Была разработана модель популяционной фармакокинетики даратумумаба для описания характеристик фармакокинетики данного препарата, а также для оценки влияния ковариат на распределение даратумумаба у пациентов с множественной миеломой. Популяционный анализ фармакокинетики включал 223 пациента, получавших препарат Дарзалекс в двух клинических исследованиях (150 пациентов получали препарат в дозе 16 мг/кг).

В группах, получавших 1–24 мг/кг, максимальная концентрация в плазме (Cmax) после первой дозы повышалась приблизительно пропорционально дозе, объём распределения соответствовал первоначальному распределению в плазме. Увеличения площади под кривой «концентрация–время» (AUC) происходило с опережением прямой пропорциональности дозе, кроме того, наблюдалось снижение клиренса по мере увеличения дозы. Эти данные свидетельствуют о возможном насыщении CD38 при более высоких дозах, после чего влияние опосредованного мишенью клиренса сводится к минимуму, и клиренс даратумумаба приближается к линейному клиренсу, характерному для эндогенного IgG1. После многократного введения также наблюдалось снижение клиренса, что может быть обусловлено уменьшением опухолевой нагрузки.

Терминальный период полувыведения повышается с увеличением дозы и при многократном введении препарата. Среднее значение (стандартное отклонение) расчётного терминального периода полувыведения даратумумаба после первой инфузии в дозе 16 мг/кг было равно 9 (4,3) дней. На основании популяционного анализа фармакокинетики среднее значение (стандартное отклонение) периода полувыведения для неспецифичной линейной элиминации было равно примерно 18 (9) дней; данный терминальный период полувыведения можно ожидать в случае полного насыщения опосредованного мишенью клиренса и при многократном введении даратумумаба.

В конце периода еженедельных инфузий с использованием рекомендуемой схемы и дозы 16 мг/кг среднее значение (стандартное отклонение) Cmax в сыворотке было равно 915 (410,3) мкг/мл, что примерно в 2,9 раза выше, чем после первой инфузии. Среднее значение (стандартное отклонение) концентрации в плазме перед введением очередной дозы препарата (минимальное значение) в конце периода еженедельных инфузий было равно 573 (331,5) мкг/мл.

На основании популяционного анализа фармакокинетики равновесное состояние даратумумаба достигается примерно через 5 месяцев на фоне перехода к инфузиям каждые 4 недели (к 21-ой инфузии), среднее (стандартное отклонение) соотношение значений Cmax в равновесном состоянии и Cmax после первой дозы было равно 1,6 (0,5). Среднее значение (стандартное отклонение) центрального объёма распределения было равно 56,98 (18,07) мл/кг.

На основании популяционного анализа фармакокинетики масса тела была идентифицирована как статистически значимая ковариата клиренса даратумумаба. Таким образом, подбор дозы по массе тела является подходящей стратегией для расчёта дозы у пациентов с множественной миеломой.

Особые группы пациентов

Возраст и пол

На основании популяционного анализа фармакокинетики возраст (диапазон: 31–84 года) не обладает клинически значимым эффектом на фармакокинетику даратумумаба; концентрация даратумумаба была схожей у более молодых (возраст <65 лет, n = 127) и пожилых (возраст ≥65 лет, n = 96) пациентов.

Пол [женщины (n = 91), мужчины (n = 132)] не влиял на концентрацию даратумумаба.

Пациенты с нарушением функции почек

Исследований препарата Дарзалекс у пациентов с нарушением функции почек не проводилось. Был выполнен популяционных анализ фармакокинетики на основании имеющихся данных по функциональному состоянию почек у пациентов, получавших препарат Дарзалекс, включая 71 пациента с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥90 мл/мин), 78 пациентов с нарушением функции почек лёгкой степени (клиренс креатинина <90 и ≥60 мл/мин), 68 — с нарушением функции почек средней степени (клиренс креатинина <60 и ≥30 мл/мин) и 6 — с нарушением функции почек тяжёлой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин). Между пациентами с нарушением функции почек и с нормальной функцией клинически значимых различий концентрации даратумумаба не выявлено.

Пациенты с нарушением функции печени

Исследований препарата Дарзалекс у пациентов с нарушением функции печени не проводилось. Был проведен популяционный анализ фармакокинетики с целью оценки влияния нарушения функции печени, определенного в соответствии с критериями дисфункции печени Национального института рака (NCI), на клиренс даратумумаба с использованием имеющихся данных по функциональному состоянию печени у 223 пациентов. Не было выявлено никаких клинически значимых различий концентрации даратумумаба между пациентами с нарушением функции печени лёгкой степени (концентрация общего билирубина 1–1,5 верхней границы нормы или активность аспартатаминотрансферазы выше верхней границы нормы; n = 34) и с нормальной функцией печени (концентрация общего билирубина и активность аспартатаминотрансферазы ≤ верхней границы нормы; n = 189). Применение даратумумаба не изучалось у пациентов с нарушением функции печени средней степени (концентрация общего билирубина >1,5–3 верхней границы нормы и любая активность аспартатаминотрансферазы) или с нарушением функции печени тяжёлой степени (концентрация общего билирубина >3 верхних границ нормы и любая активность аспартатаминотрансферазы).

На страницу препарата ДАРЗАЛЕКС

Предыдущий пункт описания препарата ДАРЗАЛЕКС

Следующий пункт описания препарата ДАРЗАЛЕКС