ДАРЗАЛЕКС - Фармакодинамика

Механизм действия

Даратумумаб — это человеческое моноклональное антитело IgG1κ, которое связывается с белком CD38, характеризующимся высоким уровнем экспрессии на поверхности клеток при различных гематологических злокачественных новообразованиях, включая клетки множественной миеломы, а также другие типы клеток и тканей. Белок CD38 обладает множеством функций, включая опосредованную рецепторами адгезию, сигнальную и ферментативную активность.

Была продемонстрирована способность даратумумаба к мощному ингибированию роста экспрессирующих CD38 опухолевых клеток in vivo. На основании исследований in vitro даратумумаб может вызывать опосредованную иммунной системой гибель опухолевых клеток за счёт множества эффекторных функций. Данные этих исследований позволяют предположить, что даратумумаб способен индуцировать лизис опухолевых клеток посредством комплемент- зависимой цитотоксичности, антитело-зависимой клеточной цитотоксичности и антителозависимого клеточного фагоцитоза при злокачественных новообразованиях с экспрессией Кроме того, даратумумаб индуцировал апоптоз in vitro после Fc-опосредованного перекрестного связывания и модулирования ферментативной активности CD38. что вызывало ингибирование ферментативной активности циклаз и стимуляцию активности гидролаз. Значимость этих эффектов in vitro в клинической практике, а также их влияние на опухолевый рост полностью не изучено.

Число NK-клеток и Т-клеток

Известно, что NK-клетки в значительном количестве экспрессируют CD38, таким образом, они чувствительны к лизису, опосредованному даратумумабом. При применении препарата Дарзалекс наблюдалось снижение абсолютного числа и процентного содержания NK-клеток (CD16+CD56+) и активированных NK-клеток (CD16+CD56dim) в периферической крови и костном мозге. Тем не менее, не было выявлено взаимосвязи между исходным содержанием NK- клеток или кинетикой снижения их числа и клиническим ответом.

Т-клетки (CD3+, CD4+ и CD8+) в зависимости от стадии развития и уровня активации также способны экспрессировать CD38. На фоне терапии препаратом Дарзалекс в периферической крови и костном мозге наблюдалось существенное повышение абсолютного числа CD4+ и CD8+ Т-клеток и процентного содержания лимфоцитов. Кроме того, в ходе секвенирования ДНК Т- клеточных рецепторов было подтверждено повышение клональности Т-клеток на фоне терапии препаратом Дарзалекс, что указывает на возможный вклад иммуномодулирующих эффектов в клинический ответ.

Иммуногенность

У пациентов, получавших препарат Дарзалекс в клинических исследованиях, многократно проводился анализ образования антител к даратумумабу во время терапии и в течение периода до 8 недель после её окончания. Ни у одного из пациентов после начала терапии препаратом Дарзалекс не было выявлено антител к даратумумабу.

Данные по иммуногенности в значительной степени зависят от чувствительности и специфичности используемых методов анализа. Кроме того, ряд факторов может повлиять на наблюдаемую частоту положительных результатов анализа, включая условия хранения взятых образцов, время взятия образцов, влияние других препаратов, сопутствующая терапия и изучаемое заболевание. Таким образом, сравнение частоты появления антител к даратумумабу с частотой появления антител к другим препаратам может послужить основанием для неправильных выводов.

На страницу препарата ДАРЗАЛЕКС

Предыдущий пункт описания препарата ДАРЗАЛЕКС

Следующий пункт описания препарата ДАРЗАЛЕКС