ДАРУНАВИР 75 МГ 150 МГ 300 МГ 400 МГ 600 МГ - Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Дарунавир, применяемый в комбинации с ритонавиром, является ингибитором изофермента CYP3A, CYP2D6 и Р-гликопротеина. Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир и препаратов, которые преимущественно метаболизируются изоферментами CYP3A, CYP2D6 и переносятся Р-гликопротеином, может выбывать повышение концентрации таких препаратов в плазме, что, в свою очередь, может быть причиной усиления или пролонгирования терапевтического эффекта, а также причиной появления побочных эффектов.

Не допускается совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с лекарственными препаратами, клиренс которых в значительной степени зависит от изофермента CYP3A, и повышение системного уровня которых может сопровождаться развитием серьёзных и/или угрожающих жизни явлений (узкий терапевтический диапазон).

Общий фармакокинетический усиливающий эффект ритонавира заключался в увеличении системного уровня дарунавира примерно в 14 раз при однократном приёме дарунавира в дозе 600 мг в сочетании с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза в сутки. Таким образом, дарунавир необходимо использовать в сочетании с только низкими дозами ритонавира как фармакокинетического «усилителя».

В клиническом исследовании с использованием смеси лекарственных препаратов, метаболизируемых цитохромами CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6, отмечалось повышение активности CYP2C9 и CYP2C19 и ингибирование активности CYP2D6 в присутствии комбинации дарунавир/ритонавир, что может быть обусловлено присутствием низкой дозы ритонавира. Совместное применение дарунавира и ритонавира с лекарственными препаратами, метаболизируемыми преимущественно изоферментом CYP2D6 (например, флекаинидом, пропафеноном, метопрололом), может приводить к повышению концентрации данных препаратов в плазме, что способно вызвать увеличение или продление их терапевтического эффекта и нежелательных реакций. Совместное применение дарунавира и ритонавира с лекарственными препаратами, преимущественно метаболизируемыми CYP2C9 (например, варфарином) и изоферментом CYP2C19 (например, метадоном), может приводить к снижению системного уровня этих лекарственных средств, что способно вызвать снижение или сокращение их терапевтического эффекта.

Хотя эффект в отношении CYP2C8 изучался только in vitro, совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с лекарственными препаратами, преимущественно метаболизируемыми CYP2C8 (например, паклитакселом, росиглитазоном, репаглинидом), может приводить к снижению системного уровня этих лекарственных средств, что способно вызвать снижение или сокращение их терапевтического эффекта.

Лекарственные препараты, влияющие на концентрацию дарунавира/ритонавира

В метаболизме дарунавира и ритонавира участвует изофермент CYP3A. Лекарственные препараты, индуцирующие активность изофермента CYP3A, предположительно усилят клиренс дарунавира и ритонавира, вызывая снижение концентрации этих препаратов в плазме (например, это касается рифампицина, зверобоя и лопинавира). Совместное применение дарунавира и ритонавира с другими лекарственными препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A, может снижать клиренс дарунавира и ритонавира и повышать их концентрацию в плазме (например, это касается индинавира, системных азолов, в частности кетоконазола и клотримазола). Эти взаимодействия описаны ниже в таблице.

Таблица взаимодействий между препаратами

Взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир и антиретровирусными и прочими лекарственными средствами приведены в таблице ниже (не определено сокращается как «Н/О»). Направление стрелки для каждого параметра фармакокинетики основано на 90 % доверительном интервале для среднего геометрического соотношения, которое может находиться в пределах (↔), ниже (↓) или выше (↑) диапазона 80–125 %.

Ряд исследований взаимодействия (обозначенный # в таблице ниже) был проведен с использованием доз дарунавира ниже рекомендуемых или с другим режимом терапии. Эффекты в отношении совместно применяемых лекарственных препаратов могут, таким образом, недооценены, вследствие этого может быть показан клинический мониторинг безопасности.

Лекарственный препарат, применяемый совместно с комбинацией дарунавир/ритонавир	Взаимодействие Изменение геометрического среднего (%)	Рекомендации по совместному применению
АНТИРЕТРОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ
*Ингибиторы интегразы*
Долутегравир	AUC долутегравира ↓32 % С_{24 ч}долутегравира 38 % С_mах долутегравира ↓11 % дарунавир ↔* *На основании сравнений между исследованиями с использованием исторических данных по фармакокинетике	Комбинацию дарунавир/ритонавир и долутегравир можно применять без коррекции дозы.
Элвигегравир	AUC элвитегравира ↔ C_min элвитегравира ↔ С_mах элвитегравира ↔ AUC дарунавира ↔ C_min дарунавира 17 % С_mах дарунавира ↔	При совместном применении дарунавира с низкими дозами ритонавира (600/100 мг 2 раза в день) в сочетании с элвитегравиром доза элвитегравира должна составлять 150 мг 1 раз в сутки. Фармакокинетика и рекомендации по дозированию для других доз дарунавира или для комбинации с элвитегравир/кобицистат не установлены. Таким образом, совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир в любой дозе, кроме 600/100 мг 2 раза в сутки, в сочетании элвитегравиром не рекомендуется. Совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир и элвитегравира с кобицистатом не рекомендуется.
Ралтегравир	В результате некоторых клинических исследований было предположено, что ралтегравир может вызывать умеренное снижение концентрации дарунавира в плазме.	В настоящее время предполагается, что эффект ралтегравира на концентрацию дарунавира в плазме не является клинически значимыми. Комбинацию дарунавир/ритонавир и ралтегравир можно применять без коррекции дозы.
*Нуклеозидные/нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)*
Диданозин 400 мг 1 раз в сутки	AUC диданозина ↓9 % C_minдиданозина Н/О С_mах диданозина ↓16 % AUC дарунавира ↔ C_min дарунавира ↔ C_maxдарунавира ↔	Комбинацию дарунавир/ритонавир и диданозин можно применять без коррекции дозы. Диданозин необходимо принимать натощак, таким образом, его следует принимать за 1 час до или через 2 часа после приёма комбинации дарунавир/ритонавир с пищей.
Тенофовир дизопроксил фумарат 300 мг 1 раз в сутки	AUC тенофовира↑22 % C_min тенофовира ↑37 % С_mах тенофовира ↑24 % ^#AUC дарунавира ↑21 % ^#C_min дарунавира ↑24 % ^#C_maxдарунавира ↑16 % (↑концентрации тенофовира вследствие влияния на опосредованный MDR-1 транспорт в почечных канальцах)	При совместном применении комбинации дарунавир/ритонавир с тенофовиром может быть показан мониторинг функции почек, в особенности у пациентов с системными или почечнымизаболеваниями, либо при использовании нефротоксичных препаратов.
Абакавир Эмтрицитабин Ламивудин Ставудин Зидовудин	Не изучалось. На основании путей элиминации прочих НИОТ (зидовудина, эмгрицитабина, ставудина, ламивудина), которые экскретируются преимущественно почками, и абакавира, в метаболизме которого не участвует CYP450, никаких взаимодействий между этими лекарственными препаратами и комбинацией дарунавир/ритонавир не предполагается.	Комбинация дарунавир/ритонавир и может применяться с этими НИОТ без коррекции дозы.
*Ненуклеозидные/ненуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)*
Эфавиренз 600 мг 1 раз в сутки	AUC эфавиренза ↑21 % C_minэфавиренза↑17 % С_mах эфавиренза ↑15 % ^#AUC дарунавира ↓13 % ^#C_min дарунавира ↓31 % ^#С_mах дарунавира ↓15 % (↑концентрации эфавиренза вследствие ингибирования CYP3A) (↓концентрации дарунавира вследствие индукции CYP3A)	При применении комбинациидарунавир/ритонавир в сочетании с эфавирензом может потребоваться клинический мониторинг токсичности в отношении центральной нервной системы, связанный с повышенной концентрацией эфавиренза. Прием препарата эфавиренза в сочетании с комбинациейдарунавир/ритонавир в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки может приводить к субоптимальному значению C_minдарунавира. Если эфавиренз потребуется принимать в сочетании комбинацией дарунавир/ритонавир, следует использовать режим 600/100 мг 2 раза в сутки.
Этравирин 100 мг 2 раза в сутки	AUC этравирина ↓37 % C_minэтравирина ↓49 % С_mах этравирина ↓32 % AUC дарунавира ↑15 % C_min дарунавира ↔ С_mах дарунавира ↔	Комбинацию дарунавир/ритонавир с этравирином 200 мг 2 раза в сутки можно использовать без коррекции дозы.
Невирапин 200 мг 2 раза в сутки	AUC невирапина ↑27 % C_min невирапина ↑47 % С_mах невирапина ↑18 % ^#дарунавира: концентрации соответствовали историческим данным (↑концентрации невирапина вследствие ингибирования CYP3A)	Комбинацию дарунавир/ритонавир с невирапином можно использовать без коррекции дозы.
Рилпивирин 150 мг 1 раз в сутки	AUC рилпивирина ↑130 % С_min рилпивирина ↑ 178 % С_mах рилпивирина ↑79 % AUC дарунавира ↔ C_min дарунавира ↓11 % С_mах дарунавира ↔	Комбинацию дарунавир/ритонавир с рилпивирином можно использовать без коррекции дозы.
*Ингибиторы протеазы ВИЧ без дополнительного применения низких доз ритонавира***
Атазанавир 300 мг 1 раз в сутки	AUC атазанавира ↔ C_min атазанавира ↑52 % С_mах атазанавира ↓11 % ^#AUC дарунавира ↔ ^#C_min дарунавира ↔ ^#С_mах дарунавира ↔ Атазанавир: сравнение атазанавира/ритонавира 300/100 мг 1 раз в сутки и атазанавира 300 мг 1 раз в сутки в сочетании с дарунавиром/ритонавиром 400/100 мг 2 раза в сутки. Дарунавир: сравнение дарунавира/ритонавира 400/100 мг 2 раза в сутки с дарунавиром/ритонавиром 400/100 мг 2 раза в сутки в сочетании с атазанавиром 300 мг 1 раз в сутки	Комбинацию дарунавир/ ритонавир и атазанавир можно использовать без коррекции дозы.
Индинавир 800 мг 2 раза в сутки	AUC индинавира ↑23 % C_min индинавира ↑125 % С_mах индинавира ↔ ^#AUC дарунавира ↑24 % ^#C_min дарунавира ↑44 % ^#С_mах дарунавира ↑11 % Индинавир: сравнение индинавира/ритонавира 800/100 мг 2 раза в сутки с индинавиром/дарунавиром/ритонавиром800/400/100 мг 2 раза в сутки. Дарунавир: сравнение дарунавира/ритонавира 400/100 мг 2 раза в сутки с дарунавиром/ритонавиром 400/100 мг в сочетании с индинавиром 800 мг 2 раза в сутки.	При использовании в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир может потребоваться коррекция дозы индинавира с 800 мг 2 раз в сутки на 600 мг 2 раза в сутки в случае непереносимости.
Саквинавир 1 000 мг 2 раза в сутки	^#AUC дарунавира ↓26 % ^#C_min дарунавира ↓42 % ^#С_mах дарунавира ↓17 % AUC саквинавира ↓6 % C_min саквинавира ↓18 % С_mах саквинавира ↓6 % Саквинавир: сравнение саквинавира/ритонавира1000/100 мг 2 раза в сутки и саквинавира/дарунавира/ритонавир а 1000/400/100 мг 2 раза в сутки. Дарунавир: сравнение дарунавира/ритонавира 400/100 мг 2 раза в сутки и дарунавира/ритонавира 400/100 мг в сочетании с саквинавиром 1000 мг 2 раза в сутки.	Комбинацию дарунавир/ритонавир не рекомендуется применять с саквинавиром.
Ингибиторы протеазы ВИЧ — в сочетании с низкими дозами ритонавира**
Лопинавир/ритонавир 400/100 мг 2 раза в сутки	AUC лопинавира ↑9 % C_min лопинавира ↑23 % С_mах лопинавира ↓2 % AUC дарунавира ↓38 %* C_min дарунавира ↓51 %* С_mах дарунавира ↓21 %*	Вследствие снижения концентрации(AUC) дарунавира на 40 % подходящие дозы этой комбинации не установлены. Таким образом, совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с комбинированным препаратом, включающим лопинавир/ритонавир, противопоказано.
Лопинавир/ритонавир 533/133,3 мг 2 раза в сутки	AUC лопинавира ↔ C_min лопинавира ↑13 % С_mах лопинавира ↑11 % AUC дарунавира ↓41 % C_min дарунавира ↓55 % С_mах дарунавира ↓21 % *на основании не нормализованных по дозе значений
АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ CCR5
Маравирок 150 мг 2 раза в сутки	AUC маравирока ↑305 % C_min маравирока Н/О С_mах маравирока ↑129 % Концентрации дарунавира и ритонавира согласовывались с историческими данными.	При применении в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир доза маравирока должна составлять 150 мг 2 раза в сутки.
АНЕСТЕТИКИ
Алфентанил	Не изучалось. В метаболизме алфентанила участвует изофермент CYP3A, вследствие этого он может ингибироваться дарунавиром, применяемым с низкими дозами ритонавира.	При совместном применении скомбинацией дарунавир/ритонавир может потребоваться снижение дозы алфентанила, а также мониторинг рисков длительного или отсроченного угнетения дыхания.
АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ/АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Дизопирамид Флекаинид Мексилетин Пропафенон	Не изучалось. Предполагается, что дарунавир повысит концентрацию этих антиаритмических препаратов в плазме (ингибирование изофермента CYP3A).	Необходимо соблюдение мер предосторожности, кроме того, рекомендуется мониторинг терапевтической концентрации (при наличии такой возможности) этих антиаритмических препаратов при совместном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир
Амиодарон Бепридил Дронедарон Лидокаин (системно) Хинидин Ранолазин		Противопоказано применение комбинации дарунавир/ритонавир с амиодароном, бепридилом, дронедароном, лидокаином (системно), хинидином или ранолазином.
Дигоксин 0,4 мг однократно	AUC дигоксина ↑61 % C_min дигоксина Н/О С_mах дигоксина ↑29 % (↑концентрации дигоксина вследствие вероятного ингибирования Р-гликопротеина)	Поскольку дигоксин характеризуется узким терапевтическим диапазоном, в случае назначения дигоксина пациентам, получающим дарунавир/ритонавир, первоначальнорекомендуется использовать минимальную возможную дозу дигоксина. Далее следует проводить аккуратную титрацию дозы дигоксина с целью достижения желаемого клинического эффекта на фоне оценки общего клинического состояния пациента.
АНТИБИОТИКИ
Кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки	AUC кларитромицина ↑57 % C_min кларитромицина ↑174 % С_mах кларитромицина ↑26 % ^#AUC дарунавира ↓13 % ^#C_min дарунавира ↑1 % ^#С_mах дарунавира ↓17 % Концентрации 14-ОН-кларитромицина не выявлялись при совместном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир. (↑концентрации кларитромицина вследствие ингибирования изоферментаCYP3A и возможного ингибирования Р-гликопротеина).	Рекомендуется соблюдать осторожность при совместном применении кларитромицина в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир
АНТИКОАГУЛЯНТЫ
Апиксабан Дабигатрана этексилат Ривароксабан	Не изучалось. Совместное применение дарунавира с антикоагулянтами может повысить их концентрацию (ингибирование изофермента CYP3A и/или Р-гликопротеина).	Применение комбинации дарунавир/ритонавир с этими антикоагулянтами не рекомендуется.
Варфарин	Не изучалось. При совместном применении с дарунавиром и низкими дозами ритонавира возможно изменение концентрации варфарина.	При совместном применении варфарина с комбинацией дарунавир/ритонавир рекомендуется мониторинг международного нормализованного отношения (МНО).
ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Фенобарбитал Фенитоин	Не изучалось. Фенобарбитал и фенитоин предположительно вызовут снижение концентраций дарунавира в плазме (индукция ферментов CYP450).	Комбинацию дарунавир/ритонавир не следует применять в сочетании с этими лекарственными средствами.
Карбамазепин 200 мг 2 раза в сутки	AUC карбамазепина ↑45 % C_min карбамазепина ↑54 % С_mах карбамазепина ↑43 % AUC дарунавира ↔ C_minдарунавира ↓15 % С_mах дарунавира ↔	Никакой коррекции дозы комбинации дарунавир/ритонавир не рекомендуется. Если потребуется применение комбинации дарунавир/ритонавир с карбамазепином, не обходим мониторинг потенциальных связанных с карбамазепином нежелательных явлений. Следует контролировать концентрацию карбамазепина, кроме того, требуется титрация его дозы с целью обеспечения адекватного ответа. На основании полученных результатов дозу карбамазепина в присутствии комбинации дарунавир/ритонавир может потребоваться снизить на 25 %–50 %.
АНТИДЕПРЕССАНТЫ
Пароксетин 20 мг 1 раз в сутки	AUC пароксетина ↓39 % C_min пароксетина ↓37 % С_mах пароксетина ↓36 % * ^#AUC дарунавира ↔ ^#C_min дарунавира ↔ ^#С_mах дарунавира ↔	В случае совместного примененияантидепрессантов с комбинацией дарунавир/ритонавир рекомендуемым подходом является титрация дозы антидепрессанта на основании клинической оценки ответа на этот препарат. Кроме того, за пациентами, получающими стабильные дозы антидепрессантов, которые начинают терапию комбинацией дарунавир/ритонавир, следует наблюдать на предмет ответа на антидепрессанты.
Сертралин 50 мг 1 раз в сутки	AUC сертралина ↓49 % C_min сертралина ↓ 49 % С_mах сертралина ↓ 44 % ^#AUC дарунавира ↔ ^#C_min дарунавира ↓6 % ^#С_mах дарунавира ↔
Амитриптилин Дезипрамин Имипрамин Нортриптилин Тразодон	Совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с этими антидепрессантами может повысить концентрацию антидепрессантов (ингибирование CYP2D6 и/илиCYP3A).	При совместном применении комбинации дарунавир/ритонавир с этими антидепрессантами рекомендуется клинический мониторинг, кроме того, может потребоваться коррекция дозы этих антидепрессантов.
ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Вориконазол	Не изучалось. Ритонавир может снижать концентрацию вориконазола в плазме (индукция ферментовCYP450 под действием ритонавира).	Вориконазол не следует применять в сочетании с комбинациейдарунавир/ритонавир за исключением случаев, когда на основании оценки соотношения риска и пользы необходимо применение вориконазола.
Кетоконазол 200 мг 2 раза в сутки	AUC кетоконазола ↑212 % C_min кетоконазола ↑868 % С_mах кетоконазола ↑111 % AUC дарунавира ↑42 % C_min дарунавира ↑73 % С_mах дарунавира ↑21 % (ингибирование CYP3A)	Необходимо соблюдать осторожность, рекомендуется клинический мониторинг. Если требуется совместное применение, то суточная доза кетоконазола не должна превышать 200 мг.
Флуконазол Позаконазол	Не изучалось. Дарунавир может повышать концентрацию противогрибковых препаратов в плазме (ингибирование Р-гликопротеина), позаконазол может повышать концентрацию дарунавира (ингибирование изофермента CYP3A).	Необходимо соблюдать осторожность, рекомендуется клинический мониторинг.
Итраконазол	Не изучалось. Совместное системное применение итраконазола и дарунавира в сочетании с низкими дозами ритонавира может повышать концентрацию дарунавира в плазме. Одновременно возможно повышение концентрации итраконазола в плазме под действием дарунавира с низкими дозами ритонавира (ингибирование изоферментаCYP3A).	Необходимо соблюдать осторожность, рекомендуется клинический мониторинг. Если требуется совместное применение, то суточная доза итраконазола не должна превышать 200 мг.
Клотримазол	Не изучалось. Совместное системное применение клотримазола и дарунавира с низкими дозами ритонавира может повышать концентрацию дарунавира в плазме. AUC_{24 ч} дарунавира ↑33 % (на основании популяционной модели фармакокинетики).	Если требуется совместное применение с клотримазолом, необходимо соблюдать осторожность, рекомендуется клинический мониторинг.
ПРОТИВОПОДАГРИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ
Колхицин	Не изучалось. Совместное применение колхицина и дарунавира с низкими дозами ритонавира может повышать концентрацию колхицина.	Если требуется терапия комбинацией дарунавир /ритонавир, пациентам с нормальной функцией печени или почек рекомендуетсяснижение дозы колхицина или приостановка приёма этого препарата. Пациентам с нарушением функции печени или почек не следует применять колхицин в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир.
ПРОТИВОМАЛЯРИЙНЫЕ СРЕДСТВА
Артеметер/Лумефантрин 80/480 мг, 6 доз через 0, 8, 24, 36, 48 и 60 часов	AUC артеметера ↓16 % C_min артеметера ↔ С_mах артеметера ↓18 % AUC дигидроартемизинина ↓18 % C_min дигидроартемизинина ↔ С_mах дигидроартемизинина ↓18 % AUC лумефантрина ↑175 % C_min лумефантрина ↑126 % С_mах лумефантрина ↑65 % AUC дарунавира ↔ C_min дарунавира ↓13 % С_mах дарунавира ↔	Дарунавир может применяться в сочетании с артеметером/лумефантрином без коррекции дозы; тем не менее, вследствие повышения концентрации лумефантрина данную комбинацию следует применять с осторожностью.
ПРОТИВОТУБЕРКУЛЁЗНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Рифампицин Рифапентин	Не изучалось. Рифапентин и рифампицин являются мощными индукторами изоферментаCYP3A, они вызывали выраженное снижение концентраций других ингибиторов протеаз, что может приводить к вирусологической неэффективности и развитию резистентности (индукция ферментов CYP450). В ходе попыток преодолеть снижение концентрации посредством повышения дозы других ингибиторов протеаз в сочетании с низкими дозами ритонавира наблюдалась высокая частота реакций со стороны печени.	Применение рифапентина с комбинацией дарунавир/ритонавир не рекомендуется. Противопоказана комбинированная терапия рифампицином с комбинацией дарунавир/ритонавир.
Рифабутин 150 мг 1 раз в 2 дня	AUC* рифабутина ↑55 % C_min* рифабутина Н/О С_mах* рифабутина ↔ AUC дарунавира ↑53 % C_min дарунавира ↑68 % С_mах дарунавира ↑39 % *сумма активных производных рифабутина (исходный препарат + 25-О-дезацетильный метаболит) В исследовании взаимодействия наблюдались сравнимые суточные системные концентрации рифабутина при приёме в дозе 300 мг 1 раз в сутки в виде монотерапии и 150 мг через день в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) с примерно десятикратным увеличением суточного уровня активного метаболита (25-О- дезацетил рифабутина). Кроме того, AUCсуммы активных производных рифабутина (исходного препарата + 25-О-дезацетильного метаболита) повысилось в 1,6 раза, в то время как значение С_mахоставалось сопоставимым. В настоящее время отсутствуют данные по сравнению со стандартной дозой 150 мг раз в сутки. (Рифабутин является индуктором и субстратом изофермента CYP3A). При совместном применении комбинации дарунавир/ритонавир с рифабутином (150 мг через день) наблюдалось повышение системной концентрации дарунавира.	Пациентам, получающимкомбинированную терапию, рекомендуется снижение дозы рифабутина на 75 % от обычной дозы 300 мг/сут (например, 150 мг через день), а также более частый мониторинг по поводу связанных с рифабутином нежелательных явлений. В случае проблем со стороны безопасности необходимо рассмотреть дальнейшее увеличение интервала между приёмами рифабутина и / или мониторинг концентрации рифабутина. Необходимо изучить официальные рекомендации по надлежащей терапии туберкулёза у ВИЧ- инфицированных пациентов. На основании профиля безопасности комбинации дарунавир/ритонавир увеличение дозы ритонавира на фоне терапии рифабутином не требует коррекции дозы комбинации дарунавир/ритонавир. На основании фармакокинетического моделирования это снижение дозы на 75 % также касается пациентов, получающих рифабутин в дозе, отличающейся от 300 мг/сут.
ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Дазатиниб Нилотиниб Винбластин Винкристин Эверолимус	Не изучалось. Предполагается, что комбинация дарунавир/ритонавир будет повышать концентрацию этих противоопухолевых препаратов в плазме (ингибирование изофермента CYP3A).	При совместном применении этих лекарственных препаратов с комбинацией дарунавир/ритонавир возможно повышение их концентрации, таким образом, возможно увеличениенежелательных явлений, обычно наблюдаемых при применении данных лекарственных средств. Необходимо соблюдать осторожность при назначении какого-либо из этих противоопухолевых препаратов в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир. Совместное применение эверолимуса с комбинациейдарунавир/ритонавир не рекомендуется.
АНТИТРОМБОЦИТАРНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Тикагрелор	Не изучалось. Совместное применение с комбинацией дарунавир/ритонавир может приводить к существенному повышению концентрации тикагрелора.	Сопутствующее применение комбинации дарунавир/ритонавир с тикагрелором противопоказано. Рекомендуется применение других антитромбоцитарных препаратов, на которые не влияет ингибирование или индукция CYP (например, прасугрел).
АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ /НЕЙРОЛЕПТИКИ
Кветиапин	Вследствие ингибирования изофермента CYP3Aдарунавиром предполагается повышение концентрации антипсихотических препаратов/нейролептиков.	Совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с кветиапином противопоказано, поскольку возможно увеличение связанной с кветиапином токсичности. Повышение концентраций кветиапина может приводить к коме.
Перфеназин Рисперидон Тиоридазин Пимозид Сертиндол	Не изучалось. Предполагается, что комбинация дарунавир/ритонавир повысит концентрацию этих антипсихотических препаратов в плазме, (ингибирование изофермента CYP2D6 и/или Р-гликопротеина).	В случае совместного применения этих препаратов с комбинацией дарунавир/ритонавир может потребоваться снижение их дозы. Совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с пимозидом или сертиндолом противопоказано.
БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ
Карведилол Метопролол Тимолол	Не изучалось. Предполагается, что дарунавир повысит концентрацию этих бета-адреноблокаторов в плазме. (ингибирование изоферментаCYP2D6)	При совместном применении дарунавира с бета-адреноблокаторами рекомендуется клинический мониторинг. Следует решить вопрос о снижении дозы бета-адреноблокатора.
БЛОКАТОРЫ «МЕДЛЕННЫХ» КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ
Амлодипин Дилтиазем Фелодипин Никардипин Нифедипин Верапамил	Не изучалось. Можно предположить, что комбинация дарунавир/ритонавир может повысить концентрацию блокаторов «медленных» кальциевых каналов в плазме (ингибирование изоферментовCYP3A и/или CYP2D6).	При совместном применении этих препаратов с комбинацией дарунавир/ритонавир рекомендуется клинический мониторинг терапевтических и побочных эффектов.
ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДЫ
Флутиказон Будесонид	В клиническом исследовании, в котором ритонавир в дозе 100 мг в капсулах 2 раза в сутки применяли в сочетании с 50 мкг флутиказона пропионата интраназально (4 раза в сутки) в течение 7 дней у здоровых добровольцев наблюдалось существенное повышение концентраций флутиказона пропионата в плазме, в то время как концентрации эндогенного кортизола снижались примерно на 86 % (90 % доверительный интервал 82–89 %). При ингаляционном применении флутиказона могут наблюдаться более выраженные эффекты. У пациентов, получающих ритонавир и флутиказон ингаляционно или перорально, отмечались системные глюкокортикостероидные эффекты, включая синдром Кушинга и супрессию надпочечников; это может также наблюдаться и при применении других глюкокортикостероидов, метаболизируемых с участием P4503A, например, будесонида. Эффекты высокой концентрации флутиказона на концентрацию ритонавира в плазме неизвестны.	Совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с этими глюкокортикоидами не рекомендуется за исключением случаев, когда потенциальная польза лечения перевешивает риск системных глюкокортикостероидных эффектов. Следует решить вопрос о снижении дозы глюкокортикостероида с тщательным мониторингом локальных и системных эффектов либо о переходе на другой кортикостероид, не являющийся субстратом изофермента CYP3A (например, беклометазон). Более того, в случае отмены глюкокортикоидов может потребоваться постепенное снижение дозы на протяжении более длительного периода.
Дексаметазон (системно)	Не изучалось. Дексаметазон может снижать концентрацию дарунавира в плазме. (индукция изофермента CYP3A)	Дексаметазон в качестве системного препарата следует применять с осторожностью в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир.
Преднизолон	Не изучалось. Дарунавир может повышать концентрацию преднизона в плазме (ингибирование изофермента CYP3A).	Совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с преднизоном может повысить риск развития системных глюкокортикостероидных эффектов, включая синдром Кушинга и супрессию функции надпочечников. При совместном применении комбинации дарунавир/ритонавир с глюкокортикостероидами рекомендуется клинический мониторинг.
АНТАГОНИСТЫ ЭНДОТЕЛИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ
Бозентан	Не изучалось. Совместное применение бозентана с комбинацией дарунавир/ритонавир может повышать концентрацию бозентана в плазме.	При совместном применении комбинации дарунавир/ритонавир рекомендуется мониторинг переносимости бозентана.
АНТИВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ ДЛЯ ТЕРАПИИ ГЕПАТИТА C
*Ингибиторы протеазы NS3-4A*
Телапревир 750 мг каждые 8 часов	AUC телапревира ↓35 % C_min телапревира ↓32 % С_mах телапревира ↓36 % AUC_{12 ч} дарунавира ↓40 % C_min дарунавира ↓42 % С_mах дарунавира ↓40 %	Комбинацию дарунавир/ритонавир не рекомендуется применять в сочетании с телапревиром.
Боцепревир 800 мг 3 раза в сутки	AUC боцепревира ↓32 % С_min боцепревира ↓35 % С_mах боцепревира ↓25 % AUC дарунавира ↓44 % C_min дарунавира ↓59 % С_mах дарунавира ↓36 %	Комбинацию дарунавир/ритонавир не рекомендуется применять в сочетании с боцепревиром.
Симепревир	AUC симепревира ↑159 % C_min симепревира ↑358 % С_mах симепревира ↑79 % AUC дарунавира ↑ 18 % C_min дарунавира ↑31 % С_mах дарунавира ↔ Доза симепревира в этом исследовании взаимодействия составляла 50 мг при совместном применении с дарунавиром/ритонавиром и 150 мг в группе монотерапии симепревиром.	Комбинацию дарунавир/ритонавир не рекомендуется применять в сочетании с симепревиром.
РАСТИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Зверобой продырявленный(Hypericum perforatum)	Не изучалось. Предполагается, что зверобой продырявленный будет снижать концентрацию дарунавира и ритонавира в плазме (индукция CYP450).	Комбинацию дарунавир/ритонавир противопоказано применять в сочетании с препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum). Если пациент уже получает зверобой продырявленный, необходимо его отменить и, по возможности, провести анализ уровня вирусов. Концентрация дарунавира (а также ритонавира) может повыситься при отмене зверобоя продырявленного. Данный индуцирующий эффект может сохраняться в течение по крайней мере 2 недель после отмены Зверобоя продырявленного.
ИНГИБИТОРЫ ГМГ-КО-А-РЕДУКТАЗЫ (СТАТИНЫ)
Ловастатин Симвастатин	Не изучалось. Предполагается значительное повышениеконцентраций ловастатина и симвастатина в плазме при совместном применении с дарунавиром и низкими дозами ритонавира (ингибирование изофермента CYP3A).	Повышение концентрации ловастатина или симвастатина в плазме может вызвать миопатию, в том числе рабдомиолиз. Таким образом, совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с ловастатином или симвастатином противопоказано.
Аторвастатин 10 мг 1 раз в сутки	AUC аторвастатина ↑в 3–4 раза C_min аторвастатина ↑в ≈ 5,5–10 раз С_mах аторвастатина ↑в ≈ 2 раза^# дарунавира	В случае применения аторвастатина с комбинацией дарунавир/ритонавир рекомендуемая начальная доза аторвастатина составляет 10 мг 1 раз в сутки. Возможно постепенное повышение дозы аторвастатина в соответствии с клиническим ответом.
Правастатин 40 мг однократно	AUC правастатина ↑81 %* C_min правастатина Н/О С_mах правастатина ↑63 % * в ограниченной субпопуляции пациентов наблюдалось увеличение до 5 раз	Если требуется совместное применение правастатина с комбинацией дарунавир/ритонавир, рекомендуется начинать с минимальной возможной дозы правастатина с титрацией до желаемого клинического эффекта с мониторингом безопасности.
Розувастатин 10 мг 1 раз в сутки	AUC розувастатина ↑48 %* С_mах розувастатина ↑144 %* * на основании опубликованных данных	Если требуется совместное применение розувастатина с комбинацией дарунавир/ритонавир, рекомендуется начинать с минимальной возможной дозы розувастатина с титрацией до желаемого клинического эффекта с мониторингом безопасности.
H₂-гистаминовых рецепторов блокаторы
Ранитидин 150 мг 2 раза в сутки	^#AUC дарунавира ↔ ^#C_min дарунавира ↑↔ ^#С_mах дарунавира ↑↔	Комбинацию дарунавир/ритонавир можно применять в сочетании с Н₂- гистаминовых рецепторов блокаторами без коррекции дозы.
Иммуносупрессанты
Циклоспорин Сиролимус Такролимус Эверолимус	Не изучалось. Концентрация этих иммунодепрессантов повысится при совместном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир (ингибирование изофермента CYP3A).	В случае совместного применения рекомендуется терапевтический мониторинг концентрации иммуносупрессантов. Совместное применение эверолимуса с комбинациейдарунавир/ритонавир не рекомендуется.
ИНГАЛЯЦИОННЫЕ БЕТА-АДРЕНОМИМЕТИКИ
Салметерол	Не изучалось. Совместное применение салметерола и дарунавира с низкими дозами ритонавира может привести к повышению концентраций салметерола в плазме.	Совместное применение салметерола с комбинациейдарунавир/ритонавир не рекомендуется. В результате использования этой комбинации возможно повышение риска сердечно-сосудистых нежелательных явлений, связанных с салметеролом, включая удлинение интервала QT, сильное сердцебиение и синусовую тахикардию.
НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛГЕТИКИ/ТЕРАПИЯ ОПИОИДНОЙ ЗАВИСИМОСТИ
Метадон индивидуальные дозы в диапазоне от 55 до 150 мг 1 раз в сутки	AUC R(-) метадона ↓16 % C_min R(-) метадона ↓15 % С_mах R(-) метадона ↓24 %	В начале совместного применения с комбинацией дарунавир/ритонавир коррекция дозы метадона не требуется. Тем не менее, в случае совместного применения на протяжении более длительного периода времени может потребоваться увеличение дозы метадона вследствие индукции его метаболизма под действием ритонавира. Таким образом, рекомендуется клинический мониторинг, поскольку у некоторых пациентов может потребоваться коррекция поддерживающей терапии.
Бупренорфин/налоксон 8/2 мг — 16/4 мг 1 раз в сутки	AUC бупренорфина ↓11 % С_min бупренорфина ↔ С_mах бупренорфина ↓ 8 % AUC норбупренорфина ↑46 % C_min норбупренорфина ↑71 % С_mах норбупренорфина ↑36 % AUC налоксона ↔ C_min налоксона Н/О С_mах налоксона ↔	Клиническая значимость увеличения параметров фармакокинетики норбупренорфина не установлена. При совместном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир коррекция дозы бупренорфина может не потребоваться, тем не менее, рекомендуется тщательный клинический мониторинг на предмет симптомов опиатной токсичности.
ЭСТРОГЕНСОДЕРЖАЩИЕ ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Этинилэстрадиол Норэтиндрон 35 мкг/1 мг 1 раз в сутки	AUC этинилэстрадиола ↓44 % C_min этинилэстрадиола ↓62 % С_mах этинилэстрадиола ↓32 % AUC норэтиндрона ↓14 % C_min норэтиндрона ↓30 % С_mах норэтиндрона ↔	Если эстрогенсодержащие контрацептивы применяются в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир рекомендуется использование альтернативных или дополнительных средств контрацепции. За пациентками, получающими эстрогены в качестве гормонозаместительной терапии, необходимо наблюдать на предмет симптомов эстрогеновой недостаточности.
ИНГИБИТОРЫ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ 5-ГО ТИПА (ФДЭ-5)
Для леченияэректильной дисфункции Аванафил Силденафил Тадалафил Варденафил	В исследовании взаимодействия^#сопоставимые системные концентрации силденафила наблюдались после однократного приёма силденафила в дозе 100 мг в виде монотерапии и в дозе 25 мг в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир.	Применение аванафила в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир не рекомендуется. Другие ингибиторы ФДЭ-5 для лечения эректильной дисфункции в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир следует применять с осторожностью. Если показано сопутствующее применение комбинации дарунавир/ритонавир с силденафилом, варденафилом или тадалафилом, рекомендуется приём силденафила в разовой дозе не выше 25 мг за 48 часов, варденафила в разовой дозе не выше 2,5 мг за 72 часа или тадалафила в разовой дозе не выше 10 мг за 72 часа.
Для лечения легочнойартериальной гипертензии Силденафил Тадалафил	Не изучалось. Совместное применение силденафила или тадалафила в качестве препаратов для лечения легочной артериальной гипертензии и дарунавира с низкими дозами ритонавира может приводить к повышению концентрации силденафила или тадалафила в плазме.	Безопасная и эффективная доза силденафила для лечения лёгочной артериальной гипертензии при применении в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир не установлена. Потенциально возможно увеличение связанных с силденафилом нежелательных явлений (включая зрительные расстройства, гипотензию, длительную эрекцию и синкопальное состояние). Таким образом, сопутствующее применение комбинации дарунавир/ритонавир с силденафилом для лечения лёгочной артериальной гипертензии противопоказано. Совместное применение тадалафила для лечения лёгочной артериальной гипертензии с комбинацией дарунавир/ритонавир не рекомендуется.
ИНГИБИТОРЫ ПРОТОННОЙ ПОМПЫ
Омепразол 20 мг 1 раз в сутки	^#AUC дарунавира ↔ ^#C_min дарунавира ↔ ^#С_mах дарунавира ↔	Комбинацию дарунавир/ритонавир можно применять в сочетании с ингибиторами протонной помпы без коррекции дозы.
СЕДАТИВНЫЕ/СНОТВОРНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Буспирон Клоразепат Диазепам Эстазолам Флуразепам Триазолам Золпидем Мидазолам	Не изучалось. Седативные/снотворные препараты в значительном объёме мегаболизируются изоферментом CYP3A. Совместное применение с комбинацией дарунавир/ритонавир может вызвать значительное повышение концентрации этих препаратов. На основании данных по другим ингибиторам изофермента CYP3A предполагается. что при совместном применении мидазолама перорально с препаратом дарунавир с низкими дозами ритонавира будет наблюдаться значительное повышение концентраций мидазолама в плазме. При совместном применении мидазолама парентерально с препаратом дарунавир с низкими дозами ритонавира возможно значительное повышение концентрации этого бензодиазепина. Данные по совместному применению мидазолама парентерально с другими ингибиторами протеазы указывают на возможность повышения уровня мидазолама в плазме в 3–4 раза.	При совместном применении препарата дарунавир с этими седативными/снотворным и средствами рекомендуется клинический мониторинг, кроме того, следует решить вопрос о снижении дозы этих препаратов. Применение комбинации дарунавир/ритонавир с триазоламом противопоказано. Применение препарата дарунавир с низкими дозами ритонавира и мидазоламом перорально противопоказано (См. раздел«Противопоказания»); в то время как при применении препарата дарунавир с низкими дозами ритонавира и мидазоламом парентерально необходимо соблюдать осторожность. Если мидазолам парентерально будет применяться в сочетании с препаратом дарунавир с низкими дозами ритонавира, лечение необходимо начинать в условиях отделения интенсивной терапии (ОИТ) или в аналогичных условиях, в которых может быть обеспечен тщательный клинический мониторинг и надлежащая терапия в случае угнетения дыхательного центра и / или длительной седации. Следует решить вопрос о коррекции дозы мидазолама, в особенности в случае применения этого препарата более чем однократно.

Лекарственный препарат, применяемый совместно с комбинацией дарунавир/ритонавир

Взаимодействие
Изменение геометрического среднего (%)

Рекомендации по совместному применению

АНТИРЕТРОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ

Ингибиторы интегразы

Долутегравир

AUC долутегравира ↓32 %

С_{24 ч}долутегравира 38 %

С_mах долутегравира ↓11 %

дарунавир ↔*

*На основании сравнений между исследованиями с использованием исторических данных по фармакокинетике

Комбинацию дарунавир/ритонавир и долутегравир можно применять без коррекции дозы.

Элвигегравир

AUC элвитегравира ↔

C_min элвитегравира ↔

С_mах элвитегравира ↔

AUC дарунавира ↔

C_min дарунавира 17 %

С_mах дарунавира ↔

При совместном применении дарунавира с низкими дозами ритонавира (600/100 мг 2 раза в день) в сочетании с элвитегравиром доза элвитегравира должна составлять 150 мг 1 раз в сутки.

Фармакокинетика и рекомендации по дозированию для других доз дарунавира или для комбинации с элвитегравир/кобицистат не установлены. Таким образом, совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир в любой дозе, кроме 600/100 мг 2 раза в сутки, в сочетании элвитегравиром не рекомендуется.

Совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир и элвитегравира с кобицистатом не рекомендуется.

Ралтегравир

В результате некоторых клинических исследований было предположено, что ралтегравир может вызывать умеренное снижение концентрации дарунавира в плазме.

В настоящее время предполагается, что эффект ралтегравира на концентрацию дарунавира в плазме не является клинически значимыми.

Комбинацию дарунавир/ритонавир и ралтегравир можно применять без коррекции дозы.

Нуклеозидные/нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)

Диданозин

400 мг 1 раз в сутки

AUC диданозина ↓9 %

C_minдиданозина Н/О

С_mах диданозина ↓16 %

AUC дарунавира ↔

C_min дарунавира ↔

C_maxдарунавира ↔

Комбинацию дарунавир/ритонавир и диданозин можно применять без коррекции дозы.

Диданозин необходимо принимать натощак, таким образом, его следует принимать за 1 час до или через 2 часа после приёма комбинации дарунавир/ритонавир с пищей.

Тенофовир дизопроксил фумарат

300 мг 1 раз в сутки

AUC тенофовира↑22 %

C_min тенофовира ↑37 %

С_mах тенофовира ↑24 %

^#AUC дарунавира ↑21 %

^#C_min дарунавира ↑24 %

^#C_maxдарунавира ↑16 %

(↑концентрации тенофовира вследствие влияния на опосредованный MDR-1 транспорт в почечных канальцах)

При совместном применении комбинации дарунавир/ритонавир с тенофовиром может быть показан мониторинг функции почек, в особенности у пациентов с системными или почечнымизаболеваниями, либо при использовании нефротоксичных препаратов.

Абакавир

Эмтрицитабин

Ламивудин

Ставудин

Зидовудин

Не изучалось. На основании путей элиминации прочих НИОТ (зидовудина, эмгрицитабина, ставудина, ламивудина), которые экскретируются преимущественно почками, и абакавира, в метаболизме которого не участвует CYP450, никаких взаимодействий между этими лекарственными препаратами и комбинацией дарунавир/ритонавир не предполагается.

Комбинация дарунавир/ритонавир и может применяться с этими НИОТ без коррекции дозы.

Ненуклеозидные/ненуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)

Эфавиренз

600 мг 1 раз в сутки

AUC эфавиренза ↑21 %

C_minэфавиренза↑17 %

С_mах эфавиренза ↑15 %

^#AUC дарунавира ↓13 %

^#C_min дарунавира ↓31 %

^#С_mах дарунавира ↓15 %

(↑концентрации эфавиренза вследствие ингибирования CYP3A)

(↓концентрации дарунавира вследствие индукции CYP3A)

При применении комбинациидарунавир/ритонавир в сочетании с эфавирензом может потребоваться клинический мониторинг токсичности в отношении центральной нервной системы, связанный с повышенной концентрацией эфавиренза.

Прием препарата эфавиренза в сочетании с комбинациейдарунавир/ритонавир в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки может приводить к субоптимальному значению C_minдарунавира. Если эфавиренз потребуется принимать в сочетании комбинацией дарунавир/ритонавир, следует использовать режим 600/100 мг 2 раза в сутки.

Этравирин

100 мг 2 раза в сутки

AUC этравирина ↓37 %

C_minэтравирина ↓49 %

С_mах этравирина ↓32 %

AUC дарунавира ↑15 %

C_min дарунавира ↔

С_mах дарунавира ↔

Комбинацию дарунавир/ритонавир с этравирином 200 мг 2 раза в сутки можно использовать без коррекции дозы.

Невирапин

200 мг 2 раза в сутки

AUC невирапина ↑27 %

C_min невирапина ↑47 %

С_mах невирапина ↑18 %

^#дарунавира: концентрации соответствовали историческим данным

(↑концентрации невирапина вследствие ингибирования CYP3A)

Комбинацию дарунавир/ритонавир с невирапином можно использовать без коррекции дозы.

Рилпивирин

150 мг 1 раз в сутки

AUC рилпивирина ↑130 %

С_min рилпивирина ↑ 178 %

С_mах рилпивирина ↑79 %

AUC дарунавира ↔

C_min дарунавира ↓11 %

С_mах дарунавира ↔

Комбинацию дарунавир/ритонавир с рилпивирином можно использовать без коррекции дозы.

Ингибиторы протеазы ВИЧ без дополнительного применения низких доз ритонавира**

Атазанавир

300 мг 1 раз в сутки

AUC атазанавира ↔

C_min атазанавира ↑52 %

С_mах атазанавира ↓11 %

^#AUC дарунавира ↔

^#C_min дарунавира ↔

^#С_mах дарунавира ↔

Атазанавир: сравнение атазанавира/ритонавира 300/100 мг 1 раз в сутки и атазанавира 300 мг 1 раз в сутки в сочетании с дарунавиром/ритонавиром 400/100 мг 2 раза в сутки.

Дарунавир: сравнение дарунавира/ритонавира 400/100 мг 2 раза в сутки с дарунавиром/ритонавиром 400/100 мг 2 раза в сутки в сочетании с атазанавиром 300 мг 1 раз в сутки

Комбинацию дарунавир/ ритонавир и атазанавир можно использовать без коррекции дозы.

Индинавир

800 мг 2 раза в сутки

AUC индинавира ↑23 %

C_min индинавира ↑125 %

С_mах индинавира ↔

^#AUC дарунавира ↑24 %

^#C_min дарунавира ↑44 %

^#С_mах дарунавира ↑11 %

Индинавир: сравнение индинавира/ритонавира 800/100 мг 2 раза в сутки с индинавиром/дарунавиром/ритонавиром800/400/100 мг 2 раза в сутки.

Дарунавир: сравнение дарунавира/ритонавира 400/100 мг 2 раза в сутки с дарунавиром/ритонавиром 400/100 мг в сочетании с индинавиром 800 мг 2 раза в сутки.

При использовании в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир может потребоваться коррекция дозы индинавира с 800 мг 2 раз в сутки на 600 мг 2 раза в сутки в случае непереносимости.

Саквинавир

1 000 мг 2 раза в сутки

^#AUC дарунавира ↓26 %

^#C_min дарунавира ↓42 %

^#С_mах дарунавира ↓17 %

AUC саквинавира ↓6 %

C_min саквинавира ↓18 %

С_mах саквинавира ↓6 %

Саквинавир: сравнение саквинавира/ритонавира1000/100 мг 2 раза в сутки и саквинавира/дарунавира/ритонавир а 1000/400/100 мг 2 раза в сутки.

Дарунавир: сравнение дарунавира/ритонавира 400/100 мг 2 раза в сутки и дарунавира/ритонавира 400/100 мг в сочетании с саквинавиром 1000 мг 2 раза в сутки.

Комбинацию дарунавир/ритонавир не рекомендуется применять с саквинавиром.

Ингибиторы протеазы ВИЧ — в сочетании с низкими дозами ритонавира**

Лопинавир/ритонавир

400/100 мг 2 раза в сутки

AUC лопинавира ↑9 %

C_min лопинавира ↑23 %

С_mах лопинавира ↓2 %

AUC дарунавира ↓38 %*

C_min дарунавира ↓51 %*

С_mах дарунавира ↓21 %*

Вследствие снижения концентрации(AUC) дарунавира на 40 % подходящие дозы этой комбинации не установлены.

Таким образом, совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с комбинированным препаратом, включающим лопинавир/ритонавир, противопоказано.

Лопинавир/ритонавир

533/133,3 мг 2 раза в сутки

AUC лопинавира ↔

C_min лопинавира ↑13 %

С_mах лопинавира ↑11 %

AUC дарунавира ↓41 %

C_min дарунавира ↓55 %

С_mах дарунавира ↓21 %

*на основании не нормализованных по дозе значений

АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ CCR5

Маравирок

150 мг 2 раза в сутки

AUC маравирока ↑305 %

C_min маравирока Н/О

С_mах маравирока ↑129 % Концентрации дарунавира и ритонавира согласовывались с историческими данными.

При применении в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир доза маравирока должна составлять 150 мг 2 раза в сутки.

АНЕСТЕТИКИ

Алфентанил

Не изучалось. В метаболизме алфентанила участвует изофермент CYP3A, вследствие этого он может ингибироваться дарунавиром, применяемым с низкими дозами ритонавира.

При совместном применении скомбинацией дарунавир/ритонавир может потребоваться снижение дозы алфентанила, а также мониторинг рисков длительного или отсроченного угнетения дыхания.

АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ/АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Дизопирамид

Флекаинид

Мексилетин

Пропафенон

Не изучалось. Предполагается, что дарунавир повысит концентрацию этих антиаритмических препаратов в плазме (ингибирование изофермента CYP3A).

Необходимо соблюдение мер предосторожности, кроме того, рекомендуется мониторинг терапевтической концентрации (при наличии такой возможности) этих антиаритмических препаратов при совместном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир

Амиодарон

Бепридил

Дронедарон

Лидокаин (системно)

Хинидин

Ранолазин

Противопоказано применение комбинации дарунавир/ритонавир с амиодароном, бепридилом, дронедароном, лидокаином (системно), хинидином или ранолазином.

Дигоксин

0,4 мг однократно

AUC дигоксина ↑61 %

C_min дигоксина Н/О

С_mах дигоксина ↑29 %

(↑концентрации дигоксина вследствие вероятного ингибирования Р-гликопротеина)

Поскольку дигоксин характеризуется узким терапевтическим диапазоном, в случае назначения дигоксина пациентам, получающим дарунавир/ритонавир, первоначальнорекомендуется использовать минимальную возможную дозу дигоксина.

Далее следует проводить аккуратную титрацию дозы дигоксина с целью достижения желаемого клинического эффекта на фоне оценки общего клинического состояния пациента.

АНТИБИОТИКИ

Кларитромицин

500 мг 2 раза в сутки

AUC кларитромицина ↑57 %

C_min кларитромицина ↑174 %

С_mах кларитромицина ↑26 %

^#AUC дарунавира ↓13 %

^#C_min дарунавира ↑1 %

^#С_mах дарунавира ↓17 %

Концентрации 14-ОН-кларитромицина не выявлялись при совместном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир.

(↑концентрации кларитромицина вследствие ингибирования изоферментаCYP3A и возможного ингибирования Р-гликопротеина).

Рекомендуется соблюдать осторожность при совместном применении кларитромицина в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир

АНТИКОАГУЛЯНТЫ

Апиксабан

Дабигатрана этексилат

Ривароксабан

Не изучалось.

Совместное применение дарунавира с антикоагулянтами может повысить их концентрацию (ингибирование изофермента CYP3A и/или Р-гликопротеина).

Применение комбинации дарунавир/ритонавир с этими антикоагулянтами не рекомендуется.

Варфарин

Не изучалось.

При совместном применении с дарунавиром и низкими дозами ритонавира возможно изменение концентрации варфарина.

При совместном применении варфарина с комбинацией дарунавир/ритонавир рекомендуется мониторинг международного нормализованного отношения (МНО).

ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Фенобарбитал

Фенитоин

Не изучалось.

Фенобарбитал и фенитоин предположительно вызовут снижение концентраций дарунавира в плазме (индукция ферментов CYP450).

Комбинацию дарунавир/ритонавир не следует применять в сочетании с этими лекарственными средствами.

Карбамазепин

200 мг 2 раза в сутки

AUC карбамазепина ↑45 %

C_min карбамазепина ↑54 %

С_mах карбамазепина ↑43 %

AUC дарунавира ↔

C_minдарунавира ↓15 %

С_mах дарунавира ↔

Никакой коррекции дозы комбинации дарунавир/ритонавир не рекомендуется. Если потребуется применение комбинации дарунавир/ритонавир с карбамазепином, не обходим мониторинг потенциальных связанных с карбамазепином нежелательных явлений.

Следует контролировать концентрацию карбамазепина, кроме того, требуется титрация его дозы с целью обеспечения адекватного ответа. На основании полученных результатов дозу карбамазепина в присутствии комбинации дарунавир/ритонавир может потребоваться снизить на 25 %–50 %.

АНТИДЕПРЕССАНТЫ

Пароксетин 20 мг

1 раз в сутки

AUC пароксетина ↓39 %

C_min пароксетина ↓37 %

С_mах пароксетина ↓36 % *

^#AUC дарунавира ↔

^#C_min дарунавира ↔

^#С_mах дарунавира ↔

В случае совместного примененияантидепрессантов с комбинацией дарунавир/ритонавир рекомендуемым подходом является титрация дозы антидепрессанта на основании клинической оценки ответа на этот препарат. Кроме того, за пациентами, получающими стабильные дозы антидепрессантов, которые начинают терапию комбинацией дарунавир/ритонавир, следует наблюдать на предмет ответа на антидепрессанты.

Сертралин

50 мг 1 раз в сутки

AUC сертралина ↓49 %

C_min сертралина ↓ 49 %

С_mах сертралина ↓ 44 %

^#AUC дарунавира ↔

^#C_min дарунавира ↓6 %

^#С_mах дарунавира ↔

Амитриптилин

Дезипрамин

Имипрамин

Нортриптилин

Тразодон

Совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с этими антидепрессантами может повысить концентрацию антидепрессантов (ингибирование CYP2D6 и/илиCYP3A).

При совместном применении комбинации дарунавир/ритонавир с этими антидепрессантами рекомендуется клинический мониторинг, кроме того, может потребоваться коррекция дозы этих антидепрессантов.

ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Вориконазол

Не изучалось.

Ритонавир может снижать концентрацию вориконазола в плазме (индукция ферментовCYP450 под действием ритонавира).

Вориконазол не следует применять в сочетании с комбинациейдарунавир/ритонавир за исключением случаев, когда на основании оценки соотношения риска и пользы необходимо применение вориконазола.

Кетоконазол

200 мг 2 раза в сутки

AUC кетоконазола ↑212 %

C_min кетоконазола ↑868 %

С_mах кетоконазола ↑111 %

AUC дарунавира ↑42 %

C_min дарунавира ↑73 %

С_mах дарунавира ↑21 %

(ингибирование CYP3A)

Необходимо соблюдать осторожность, рекомендуется клинический мониторинг.

Если требуется совместное применение, то суточная доза кетоконазола не должна превышать 200 мг.

Флуконазол

Позаконазол

Не изучалось.

Дарунавир может повышать концентрацию противогрибковых препаратов в плазме (ингибирование Р-гликопротеина), позаконазол может повышать концентрацию дарунавира (ингибирование изофермента CYP3A).

Необходимо соблюдать осторожность, рекомендуется клинический мониторинг.

Итраконазол

Не изучалось.

Совместное системное применение итраконазола и дарунавира в сочетании с низкими дозами ритонавира может повышать концентрацию дарунавира в плазме.

Одновременно возможно повышение концентрации итраконазола в плазме под действием дарунавира с низкими дозами ритонавира (ингибирование изоферментаCYP3A).

Необходимо соблюдать осторожность, рекомендуется клинический мониторинг. Если требуется совместное применение, то суточная доза итраконазола не должна превышать 200 мг.

Клотримазол

Не изучалось.

Совместное системное применение клотримазола и дарунавира с низкими дозами ритонавира может повышать концентрацию дарунавира в плазме. AUC_{24 ч} дарунавира ↑33 % (на основании популяционной модели фармакокинетики).

Если требуется совместное применение с клотримазолом, необходимо соблюдать осторожность, рекомендуется клинический мониторинг.

ПРОТИВОПОДАГРИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

Колхицин

Не изучалось.

Совместное применение колхицина и дарунавира с низкими дозами ритонавира может повышать концентрацию колхицина.

Если требуется терапия комбинацией дарунавир /ритонавир, пациентам с нормальной функцией печени или почек рекомендуетсяснижение дозы колхицина или приостановка приёма этого препарата.

Пациентам с нарушением функции печени или почек не следует применять колхицин в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир.

ПРОТИВОМАЛЯРИЙНЫЕ СРЕДСТВА

Артеметер/Лумефантрин

80/480 мг,

6 доз через 0, 8, 24, 36, 48 и 60 часов

AUC артеметера ↓16 %

C_min артеметера ↔

С_mах артеметера ↓18 %

AUC дигидроартемизинина ↓18 %

C_min дигидроартемизинина ↔

С_mах дигидроартемизинина ↓18 %

AUC лумефантрина ↑175 %

C_min лумефантрина ↑126 %

С_mах лумефантрина ↑65 %

AUC дарунавира ↔

C_min дарунавира ↓13 %

С_mах дарунавира ↔

Дарунавир может применяться в сочетании с артеметером/лумефантрином без коррекции дозы; тем не менее, вследствие повышения концентрации лумефантрина данную комбинацию следует применять с осторожностью.

ПРОТИВОТУБЕРКУЛЁЗНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Рифампицин

Рифапентин

Не изучалось. Рифапентин и рифампицин являются мощными индукторами изоферментаCYP3A, они вызывали выраженное снижение концентраций других ингибиторов протеаз, что может приводить к вирусологической неэффективности и развитию резистентности (индукция ферментов CYP450). В ходе попыток преодолеть снижение концентрации посредством повышения дозы других ингибиторов протеаз в сочетании с низкими дозами ритонавира наблюдалась высокая частота реакций со стороны печени.

Применение рифапентина с комбинацией дарунавир/ритонавир не рекомендуется.

Противопоказана комбинированная терапия рифампицином с комбинацией дарунавир/ритонавир.

Рифабутин

150 мг 1 раз в 2 дня

AUC*** рифабутина ↑55 %

C_min*** рифабутина Н/О

С_mах*** рифабутина ↔

AUC дарунавира ↑53 %

C_min дарунавира ↑68 %

С_mах дарунавира ↑39 %

***сумма активных производных рифабутина (исходный препарат + 25-О-дезацетильный метаболит)

В исследовании взаимодействия наблюдались сравнимые суточные системные концентрации рифабутина при приёме в дозе 300 мг 1 раз в сутки в виде монотерапии и 150 мг через день в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) с примерно десятикратным увеличением суточного уровня активного метаболита (25-О- дезацетил рифабутина). Кроме того, AUCсуммы активных производных рифабутина (исходного препарата + 25-О-дезацетильного метаболита) повысилось в 1,6 раза, в то время как значение С_mахоставалось сопоставимым.

В настоящее время отсутствуют данные по сравнению со стандартной дозой 150 мг раз в сутки.

(Рифабутин является индуктором и субстратом изофермента CYP3A). При совместном применении комбинации дарунавир/ритонавир с рифабутином (150 мг через день) наблюдалось повышение системной концентрации дарунавира.

Пациентам, получающимкомбинированную терапию, рекомендуется снижение дозы рифабутина на 75 % от обычной дозы 300 мг/сут (например, 150 мг через день), а также более частый мониторинг по поводу связанных с рифабутином нежелательных явлений. В случае проблем со стороны безопасности необходимо рассмотреть дальнейшее увеличение интервала между приёмами рифабутина и / или мониторинг концентрации рифабутина.

Необходимо изучить официальные рекомендации по надлежащей терапии туберкулёза у ВИЧ- инфицированных пациентов.

На основании профиля безопасности комбинации дарунавир/ритонавир увеличение дозы ритонавира на фоне терапии рифабутином не требует коррекции дозы комбинации дарунавир/ритонавир.

На основании фармакокинетического моделирования это снижение дозы на 75 % также касается пациентов, получающих рифабутин в дозе, отличающейся от 300 мг/сут.

ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Дазатиниб

Нилотиниб

Винбластин

Винкристин

Эверолимус

Не изучалось. Предполагается, что комбинация дарунавир/ритонавир будет повышать концентрацию этих противоопухолевых препаратов в плазме (ингибирование изофермента CYP3A).

При совместном применении этих лекарственных препаратов с комбинацией дарунавир/ритонавир возможно повышение их концентрации, таким образом, возможно увеличениенежелательных явлений, обычно наблюдаемых при применении данных лекарственных средств.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении какого-либо из этих противоопухолевых препаратов в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир.

Совместное применение эверолимуса с комбинациейдарунавир/ритонавир не рекомендуется.

АНТИТРОМБОЦИТАРНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Тикагрелор

Не изучалось.

Совместное применение с комбинацией дарунавир/ритонавир может приводить к существенному повышению концентрации тикагрелора.

Сопутствующее применение комбинации дарунавир/ритонавир с тикагрелором противопоказано.

Рекомендуется применение других антитромбоцитарных препаратов, на которые не влияет ингибирование или индукция CYP (например, прасугрел).

АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ /НЕЙРОЛЕПТИКИ

Кветиапин

Вследствие ингибирования изофермента CYP3Aдарунавиром предполагается повышение концентрации антипсихотических препаратов/нейролептиков.

Совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с кветиапином противопоказано, поскольку возможно увеличение связанной с кветиапином токсичности.

Повышение концентраций кветиапина может приводить к коме.

Перфеназин

Рисперидон

Тиоридазин

Пимозид

Сертиндол

Не изучалось.

Предполагается, что комбинация дарунавир/ритонавир повысит концентрацию этих антипсихотических препаратов в плазме, (ингибирование изофермента CYP2D6 и/или Р-гликопротеина).

В случае совместного применения этих препаратов с комбинацией дарунавир/ритонавир может потребоваться снижение их дозы.

Совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с пимозидом или сертиндолом противопоказано.

БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

Карведилол

Метопролол

Тимолол

Не изучалось. Предполагается, что дарунавир повысит концентрацию этих бета-адреноблокаторов в плазме.

(ингибирование изоферментаCYP2D6)

При совместном применении дарунавира с бета-адреноблокаторами рекомендуется клинический мониторинг. Следует решить вопрос о снижении дозы бета-адреноблокатора.

БЛОКАТОРЫ «МЕДЛЕННЫХ» КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ

Амлодипин

Дилтиазем

Фелодипин

Никардипин

Нифедипин

Верапамил

Не изучалось. Можно предположить, что комбинация дарунавир/ритонавир может повысить концентрацию блокаторов «медленных» кальциевых каналов в плазме (ингибирование изоферментовCYP3A и/или CYP2D6).

При совместном применении этих препаратов с комбинацией дарунавир/ритонавир рекомендуется клинический мониторинг терапевтических и побочных эффектов.

ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДЫ

Флутиказон

Будесонид

В клиническом исследовании, в котором ритонавир в дозе 100 мг в капсулах 2 раза в сутки применяли в сочетании с 50 мкг флутиказона пропионата интраназально (4 раза в сутки) в течение 7 дней у здоровых добровольцев наблюдалось существенное повышение концентраций флутиказона пропионата в плазме, в то время как концентрации эндогенного кортизола снижались примерно на 86 % (90 % доверительный интервал 82–89 %). При ингаляционном применении флутиказона могут наблюдаться более выраженные эффекты. У пациентов, получающих ритонавир и флутиказон ингаляционно или перорально, отмечались системные глюкокортикостероидные эффекты, включая синдром Кушинга и супрессию надпочечников; это может также наблюдаться и при применении других глюкокортикостероидов, метаболизируемых с участием P4503A, например, будесонида. Эффекты высокой концентрации флутиказона на концентрацию ритонавира в плазме неизвестны.

Совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с этими глюкокортикоидами не рекомендуется за исключением случаев, когда потенциальная польза лечения перевешивает риск системных глюкокортикостероидных эффектов.

Следует решить вопрос о снижении дозы глюкокортикостероида с тщательным

мониторингом локальных и системных эффектов либо о переходе на другой кортикостероид, не являющийся субстратом изофермента CYP3A (например, беклометазон). Более того, в случае отмены глюкокортикоидов может потребоваться постепенное снижение дозы на протяжении более длительного периода.

Дексаметазон

(системно)

Не изучалось.

Дексаметазон может снижать концентрацию дарунавира в плазме.

(индукция изофермента CYP3A)

Дексаметазон в качестве системного препарата следует применять с осторожностью в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир.

Преднизолон

Не изучалось.

Дарунавир может повышать концентрацию преднизона в плазме (ингибирование изофермента CYP3A).

Совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с преднизоном может повысить риск развития системных глюкокортикостероидных эффектов, включая синдром Кушинга и супрессию функции надпочечников.

При совместном применении комбинации дарунавир/ритонавир с глюкокортикостероидами рекомендуется клинический мониторинг.

АНТАГОНИСТЫ ЭНДОТЕЛИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ

Бозентан

Не изучалось. Совместное применение бозентана с комбинацией дарунавир/ритонавир может повышать концентрацию бозентана в плазме.

При совместном применении комбинации дарунавир/ритонавир рекомендуется мониторинг переносимости бозентана.

АНТИВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ ДЛЯ ТЕРАПИИ ГЕПАТИТА C

Ингибиторы протеазы NS3-4A

Телапревир

750 мг каждые 8 часов

AUC телапревира ↓35 %

C_min телапревира ↓32 %

С_mах телапревира ↓36 %

AUC_{12 ч} дарунавира ↓40 %

C_min дарунавира ↓42 %

С_mах дарунавира ↓40 %

Комбинацию дарунавир/ритонавир не рекомендуется применять в сочетании с телапревиром.

Боцепревир

800 мг 3 раза в сутки

AUC боцепревира ↓32 %

С_min боцепревира ↓35 %

С_mах боцепревира ↓25 %

AUC дарунавира ↓44 %

C_min дарунавира ↓59 %

С_mах дарунавира ↓36 %

Комбинацию дарунавир/ритонавир не рекомендуется применять в сочетании с боцепревиром.

Симепревир

AUC симепревира ↑159 %

C_min симепревира ↑358 %

С_mах симепревира ↑79 %

AUC дарунавира ↑ 18 %

C_min дарунавира ↑31 %

С_mах дарунавира ↔

Доза симепревира в этом исследовании взаимодействия составляла 50 мг при совместном применении с дарунавиром/ритонавиром и 150 мг в группе монотерапии симепревиром.

Комбинацию дарунавир/ритонавир не рекомендуется применять в сочетании с симепревиром.

РАСТИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Зверобой продырявленный(Hypericum perforatum)

Не изучалось.

Предполагается, что зверобой продырявленный будет снижать концентрацию дарунавира и ритонавира в плазме (индукция CYP450).

Комбинацию дарунавир/ритонавир противопоказано применять в сочетании с препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum).

Если пациент уже получает зверобой продырявленный, необходимо его отменить и, по возможности, провести анализ уровня вирусов.

Концентрация дарунавира (а также ритонавира) может повыситься при отмене зверобоя продырявленного.

Данный индуцирующий эффект может сохраняться в течение по крайней мере 2 недель после отмены Зверобоя продырявленного.

ИНГИБИТОРЫ ГМГ-КО-А-РЕДУКТАЗЫ (СТАТИНЫ)

Ловастатин

Симвастатин

Не изучалось. Предполагается значительное повышениеконцентраций ловастатина и симвастатина в плазме при совместном применении с дарунавиром и низкими дозами ритонавира (ингибирование изофермента CYP3A).

Повышение концентрации ловастатина или симвастатина в плазме может вызвать миопатию, в том числе рабдомиолиз. Таким образом, совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с ловастатином или симвастатином противопоказано.

Аторвастатин

10 мг 1 раз в сутки

AUC аторвастатина ↑в 3–4 раза

C_min аторвастатина ↑в ≈ 5,5–10 раз

С_mах аторвастатина ↑в ≈ 2 раза^# дарунавира

В случае применения аторвастатина с комбинацией дарунавир/ритонавир рекомендуемая начальная доза аторвастатина составляет 10 мг 1 раз в сутки. Возможно постепенное повышение дозы аторвастатина в соответствии с клиническим ответом.

Правастатин

40 мг однократно

AUC правастатина ↑81 %*

C_min правастатина Н/О

С_mах правастатина ↑63 %

* в ограниченной субпопуляции пациентов наблюдалось увеличение до 5 раз

Если требуется совместное применение правастатина с комбинацией дарунавир/ритонавир, рекомендуется начинать с минимальной возможной дозы правастатина с титрацией до желаемого клинического эффекта с мониторингом безопасности.

Розувастатин

10 мг 1 раз в сутки

AUC розувастатина ↑48 %*

С_mах розувастатина ↑144 %*

* на основании опубликованных данных

Если требуется совместное применение розувастатина с комбинацией дарунавир/ритонавир, рекомендуется начинать с минимальной возможной дозы розувастатина с титрацией до желаемого клинического эффекта с мониторингом безопасности.

H₂-гистаминовых рецепторов блокаторы

Ранитидин

150 мг 2 раза в сутки

^#AUC дарунавира ↔

^#C_min дарунавира ↑↔

^#С_mах дарунавира ↑↔

Комбинацию дарунавир/ритонавир можно применять в сочетании с Н₂- гистаминовых рецепторов блокаторами без коррекции дозы.

Иммуносупрессанты

Циклоспорин

Сиролимус

Такролимус

Эверолимус

Не изучалось.

Концентрация этих иммунодепрессантов повысится при совместном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир (ингибирование изофермента CYP3A).

В случае совместного применения рекомендуется терапевтический мониторинг концентрации иммуносупрессантов.

Совместное применение эверолимуса с комбинациейдарунавир/ритонавир не рекомендуется.

ИНГАЛЯЦИОННЫЕ БЕТА-АДРЕНОМИМЕТИКИ

Салметерол

Не изучалось.

Совместное применение салметерола и дарунавира с низкими дозами ритонавира может привести к повышению концентраций салметерола в плазме.

Совместное применение салметерола с комбинациейдарунавир/ритонавир не рекомендуется. В результате использования этой комбинации возможно повышение риска сердечно-сосудистых нежелательных явлений, связанных с салметеролом, включая удлинение интервала QT, сильное сердцебиение и синусовую тахикардию.

НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛГЕТИКИ/ТЕРАПИЯ ОПИОИДНОЙ ЗАВИСИМОСТИ

Метадон

индивидуальные дозы в диапазоне от 55 до 150 мг 1 раз в сутки

AUC R(-) метадона ↓16 %

C_min R(-) метадона ↓15 %

С_mах R(-) метадона ↓24 %

В начале совместного применения с комбинацией дарунавир/ритонавир коррекция дозы метадона не требуется. Тем не менее, в случае совместного применения на протяжении более длительного периода времени может потребоваться увеличение дозы метадона вследствие индукции его метаболизма под действием ритонавира. Таким образом, рекомендуется клинический мониторинг, поскольку у некоторых пациентов может потребоваться коррекция поддерживающей терапии.

Бупренорфин/налоксон

8/2 мг — 16/4 мг 1 раз в сутки

AUC бупренорфина ↓11 %

С_min бупренорфина ↔

С_mах бупренорфина ↓ 8 %

AUC норбупренорфина ↑46 %

C_min норбупренорфина ↑71 %

С_mах норбупренорфина ↑36 %

AUC налоксона ↔

C_min налоксона Н/О

С_mах налоксона ↔

Клиническая значимость увеличения параметров фармакокинетики норбупренорфина не установлена. При совместном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир коррекция дозы бупренорфина может не потребоваться, тем не менее, рекомендуется тщательный клинический мониторинг на предмет симптомов опиатной токсичности.

ЭСТРОГЕНСОДЕРЖАЩИЕ ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Этинилэстрадиол Норэтиндрон

35 мкг/1 мг 1 раз в сутки

AUC этинилэстрадиола ↓44 %

C_min этинилэстрадиола ↓62 %

С_mах этинилэстрадиола ↓32 %

AUC норэтиндрона ↓14 %

C_min норэтиндрона ↓30 %

С_mах норэтиндрона ↔

Если эстрогенсодержащие контрацептивы применяются в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир рекомендуется использование альтернативных или дополнительных средств контрацепции. За пациентками, получающими эстрогены в качестве гормонозаместительной терапии, необходимо наблюдать на предмет симптомов эстрогеновой недостаточности.

ИНГИБИТОРЫ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ 5-ГО ТИПА (ФДЭ-5)

Для леченияэректильной дисфункции

Аванафил

Силденафил

Тадалафил

Варденафил

В исследовании взаимодействия^#сопоставимые системные концентрации силденафила наблюдались после однократного приёма силденафила в дозе 100 мг в виде монотерапии и в дозе 25 мг в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир.

Применение аванафила в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир не рекомендуется. Другие ингибиторы ФДЭ-5 для лечения эректильной дисфункции в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир следует применять с осторожностью. Если показано сопутствующее применение комбинации дарунавир/ритонавир с силденафилом, варденафилом или тадалафилом, рекомендуется приём силденафила в разовой дозе не выше 25 мг за 48 часов, варденафила в разовой дозе не выше 2,5 мг за 72 часа или тадалафила в разовой дозе не выше 10 мг за 72 часа.

Для лечения легочнойартериальной гипертензии

Силденафил

Тадалафил

Не изучалось.

Совместное применение силденафила или тадалафила в качестве препаратов для лечения легочной артериальной гипертензии и дарунавира с низкими дозами ритонавира может приводить к повышению концентрации силденафила или тадалафила в плазме.

Безопасная и эффективная доза силденафила для лечения лёгочной артериальной гипертензии при применении в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир не установлена.

Потенциально возможно увеличение связанных с силденафилом нежелательных явлений (включая зрительные расстройства, гипотензию, длительную эрекцию и синкопальное состояние). Таким образом, сопутствующее применение комбинации дарунавир/ритонавир с силденафилом для лечения лёгочной артериальной гипертензии противопоказано. Совместное применение тадалафила для лечения лёгочной артериальной гипертензии с комбинацией дарунавир/ритонавир не рекомендуется.

ИНГИБИТОРЫ ПРОТОННОЙ ПОМПЫ

Омепразол

20 мг 1 раз в сутки

^#AUC дарунавира ↔

^#C_min дарунавира ↔

^#С_mах дарунавира ↔

Комбинацию дарунавир/ритонавир можно применять в сочетании с ингибиторами протонной помпы без коррекции дозы.

СЕДАТИВНЫЕ/СНОТВОРНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Буспирон

Клоразепат

Диазепам

Эстазолам

Флуразепам

Триазолам

Золпидем

Мидазолам

Не изучалось.

Седативные/снотворные препараты в значительном объёме мегаболизируются изоферментом CYP3A.

Совместное применение с комбинацией дарунавир/ритонавир может вызвать значительное повышение концентрации этих препаратов.

На основании данных по другим ингибиторам изофермента CYP3A предполагается. что при совместном применении мидазолама перорально с препаратом дарунавир с низкими дозами ритонавира будет наблюдаться значительное повышение концентраций мидазолама в плазме.

При совместном применении мидазолама парентерально с препаратом дарунавир с низкими дозами ритонавира возможно значительное повышение концентрации этого бензодиазепина.

Данные по совместному применению мидазолама парентерально с другими ингибиторами протеазы указывают на возможность повышения уровня мидазолама в плазме в 3–4 раза.

При совместном применении препарата дарунавир с этими седативными/снотворным и средствами рекомендуется клинический мониторинг, кроме того, следует решить вопрос о снижении дозы этих препаратов.

Применение комбинации дарунавир/ритонавир с триазоламом противопоказано.

Применение препарата дарунавир с низкими дозами ритонавира и мидазоламом перорально противопоказано (См. раздел«Противопоказания»); в то время как при применении препарата дарунавир с низкими дозами ритонавира и мидазоламом парентерально необходимо соблюдать осторожность.

Если мидазолам парентерально будет применяться в сочетании с препаратом дарунавир с низкими дозами ритонавира, лечение необходимо начинать в условиях отделения интенсивной терапии (ОИТ) или в аналогичных условиях, в которых может быть обеспечен тщательный клинический мониторинг и надлежащая терапия в случае угнетения дыхательного центра и / или длительной седации.

Следует решить вопрос о коррекции дозы мидазолама, в особенности в случае применения этого препарата более чем однократно.

** Эффективность и безопасность использования дарунавира с ритонавиром 100 мг и любыми другими ингибиторами ВИЧ (например, (фос) ампренавиром, нелфинавиром и типранавиром) у ВИЧ-инфицированных пациентов не установлена. Согласно текущим рекомендациям по лечению ВИЧ-инфицированных пациентов, режимы терапии, включающие 2 ингибитора протеазы, как правило, не рекомендуются.

На страницу препарата ДАРУНАВИР 75 МГ 150 МГ 300 МГ 400 МГ 600 МГ

Предыдущий пункт описания препарата ДАРУНАВИР 75 МГ 150 МГ 300 МГ 400 МГ 600 МГ

Передозировка

Следующий пункт описания препарата ДАРУНАВИР 75 МГ 150 МГ 300 МГ 400 МГ 600 МГ

Особые указания

Для постановки диагноза и назначения плана лечения следует записаться на очный прием к специалисту. Самолечение опасно для жизни.

Информация, содержащаяся на этом сайте, не должна использоваться пациентами для принятия самостоятельного решения о применении представленных лекарственных препаратов и не может служить заменой очной консультации врача.

Информация о препаратах, отпускаемых по рецепту, размещенная на сайте, предназначена только для специалистов.