ДАРУНАВИР 75 МГ 150 МГ 300 МГ 400 МГ 600 МГ - инструкция по применению

Навигация по инструкции препарата

1. Регистрационный номер
2. Торговое наименование
3. Международное непатентованное наименование
4. Лекарственная форма
5. Состав
6. Описание
7. Фармакотерапевтическая группа
8. Код АТХ
9. Фармакодинамика
10. Фармакокинетика
11. Показания к применению
12. Противопоказания
13. С осторожностью
14. Применение при беременности и в период грудного вскармливания
15. Способ применения и дозы
16. Побочное действие
17. Передозировка
18. Взаимодействие с другими лекарственными средствами
19. Особые указания
20. Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
21. Форма выпуска
22. Хранение
23. Срок годности
24. Условия отпуска из аптек
25. Производитель

Регистрационный номер

ЛП-003745

Торговое наименование

Дарунавир

Международное непатентованное наименование

Дарунавир

Лекарственная форма

таблетки, покрытые плёночной оболочкой

Состав

Дарунавир, 75 мг

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит:

действующее вещество: дарунавира этанолат 81,31 мг (эквивалентно дарунавиру 75,0 мг); вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 72,00 мг, кросповидон 3,12 мг, кремния диоксид коллоидный 3,50 мг, магния стеарат 1,00 мг;

оболочка: плёночное покрытие 6,25 мг, в состав которого входят поливиниловый спирт 40,0 %, титана диоксид (E171) 25,00 %, макрогол 20,20 %, тальк 14,80 %.

Дарунавир, 150 мг

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит:

действующее вещество: дарунавира этанолат 162,62 мг (эквивалентно дарунавиру 150,0 мг);

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 144,00 мг, кросповидон 6,24 мг, кремния диоксид коллоидный 7,00 мг, магния стеарат 2,00 мг;

оболочка: пленочное покрытие 12,50 мг, в состав которого входят поливиниловый спирт 40,0 %, титана диоксид (E171) 25,00 %, макрогол 20,20 %, тальк 14,80 %.

Дарунавир, 300 мг

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой содержит:

действующее вещество: дарунавира этанолат 325,24 мг (эквивалентно дарунавиру 300,0 мг);

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 288,00 мг, кросповидон 12,48 мг, кремния диоксид коллоидный 14,00 мг, магния стеарат 4,00 мг;

оболочка: плёночное покрытие 25,00 мг, в состав которого входят поливиниловый спирт 40,0 %, титана диоксид (E171) 21,50 %, макрогол 20,20 %, тальк 14,80 %, лак алюминиевый на основе красителя солнечный закат жёлтый (E110) 2,40 %, краситель железа оксид жёлтый 0,66 %, лак алюминиевый на основе индигокармина (E132) 0,44 %.

Дарунавир, 400 мг

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит:

действующее вещество: дарунавира этанолат 433,65 мг (эквивалентно дарунавиру 400,0 мг);

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 384,00 мг, кросповидон 16,64 мг, кремния диоксид коллоидный 18,67 мг, магния стеарат 5,33 мг;

оболочка: плёночное покрытие 33,33 мг, в состав которого входят поливиниловый спирт 40,0 %, титана диоксид (E171) 11,10 %, макрогол 20,20 %, таль%, лак алюминиевый на основе красителя солнечный закат жёлтый (E110) 8,40 %, лак алюминиевый на основе красителя красный очаровательный (E129) 5,50 %.

Дарунавир, 600 мг

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит:

действующее вещество: дарунавира этанолат 650,48 мг (эквивалентно дарунавиру 600,0 мг);

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 576,00 мг, кросповидон 24,96 мг, кремния диоксид коллоидный 28,00 мг, магния стеарат 8,00 мг;

оболочка: плёночное покрытие 50,00 мг, в состав которого входят поливиниловый спирт 40,0 %, титана диоксид (E171) 21,50 %, макрогол 20,2 0%, тальк 14,80 %, лак алюминиевый на основе красителя солнечный закат жёлтый (E110) 2,40 %, краситель железа оксид жёлтый 0,66 %, лак алюминиевый на основе индигокармина (E132) 0,44 %.

Описание

75 мг: двояковыпуклые таблетки капсуловидной формы, покрытые плёночной оболочкой белого цвета. На поперечном разрезе таблетки белого или почти белого цвета.

150 мг: двояковыпуклые таблетки капсуловидной формы, покрытые плёночной оболочкой белого цвета. На поперечном разрезе таблетки белого или почти белого цвета.

300 мг: двояковыпуклые таблетки капсуловидной формы, покрытые плёночной оболочкой светло-оранжевого цвета. На поперечном разрезе таблетки белого или почти белого цвета.

400 мг: двояковыпуклые таблетки капсуловидной формы, покрытые плёночной оболочкой оранжевого цвета. На поперечном разрезе таблетки белого или почти белого цвета.

600 мг: двояковыпуклые таблетки капсуловидной формы, покрытые плёночной оболочкой светло-оранжевого цвета. На поперечном разрезе таблетки белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусное [ВИЧ] средство

Код АТХ

J05AE10

Фармакодинамика

Дарунавир является ингибитором димеризации и каталитической активности протеазы вируса иммунодефицита человека 1-го типа (ВИЧ-1). Препарат избирательно ингибирует расщепление полипротеинов Gag-Pol ВИЧ в инфицированных вирусами клетках, предотвращая образование полноценных вирусных частиц. Дарунавир прочно связывается с протеазой ВИЧ-1 (KD 4,5 × 10-12 М). Дарунавир устойчив к мутациям, вызывающим резистентность к ингибиторам протеазы. Дарунавир не ингибирует ни одну из 13 исследованных клеточных протеаз человека.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства дарунавира, применявшегося в комбинации с ритонавиром, изучали у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов. Концентрации дарунавира в плазме были выше у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, чем у здоровых людей. Это различие можно объяснить более высокими концентрациями α1-кислого гликопротеина у пациентов, инфицированных ВИЧ-1. Вследствие этого большие количества дарунавира связываются с α1-кислым гликопротеином плазмы. Дарунавир интенсивно метаболизируется в печени в основном изоферментами CYP3A. Ритонавир ингибирует изоферменты CYP3A в печени и, тем самым, существенно повышает концентрацию дарунавира в плазме.

Всасывание

После приёма внутрь дарунавир быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация (Сmax) дарунавира в плазме в присутствии низкой дозы ритонавира достигается через 2,5–4,0 ч. Абсолютная биодоступность дарунавира при приёме внутрь в однократной дозе 600 мг составила около 37 % и увеличивалась примерно до 82 % в присутствии ритонавира (100 мг 2 раза/сут). Общий фармакокинетический эффект ритонавира состоял в примерно 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после одного приёма внутрь 600 мг дарунавира в комбинации с ритонавиром (100 мг 2 раза/сут). При приёме натощак относительная биодоступность дарунавира в присутствии низкой дозы ритонавира была на 30 % ниже, чем при приёме во время еды. Следовательно, таблетки дарунавира следует принимать вместе с ритонавиром во время еды. Характер пищи не влиял на концентрации дарунавира в плазме.

Распределение

Связывание дарунавира с белками плазмы (преимущественно с α1-кислым гликопротеином) составляет около 95 %.

Метаболизм

В экспериментах in vitro на микросомах печени человека было показано, что дарунавир подвергается преимущественно окислительному метаболизму. Дарунавир интенсивно метаболизируется в печени ферментной системой Р450, почти исключительно изоферментом CYP3A4. Исследование, в котором здоровые добровольцы принимали 14C-дарунавир, показало, что большая часть радиоактивности в плазме после одного приёма 400 мг дарунавира и 100 мг ритонавира приходилась на долю неизменённого дарунавира. У человека идентифицировано по меньшей мере 3 окислительных метаболита дарунавира. активность которых в отношении дикого типа ВИЧ составляла менее ⅒ от активности самого дарунавира.

Выведение

После однократного приёма 14С-дарунавира в дозе 400 мг и ритонавира в дозе 100 мг около 79,5 % и 13,9 % радиоактивности обнаруживалось в кале и моче соответственно. На долю неизмененного дарунавира пришлось около 41,2 % и 7,7 % радиоактивности в кале и моче соответственно.

Конечный период полувыведения (T½) дарунавира составил около 15 ч при его приёме в комбинации с ритонавиром. Клиренс дарунавира после внутривенного введения в дозе 150 мг составил 32,8 л/ч без ритонавира и 5,91 л/ч в присутствии низкой дозы ритонавира.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Пожилые пациенты

Популяционный фармакокинетический анализ у ВИЧ-инфицированных пациентов продемонстрировал отсутствие значимых различий фармакокинетических параметров дарунавира в возрастной группе 18–75 лет. В этот анализ были включены 12 ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте 65 лет и старше.

Половые различия

Популяционный фармакокинетический анализ выявил несколько более высокие (16,8 %) концентрации дарунавира у ВИЧ-инфицированных женщин, чем у ВИЧ-инфицированных мужчин. Данное различие не является клинически значимым.

Пациенты с нарушениями функции почек

Результаты исследования с использованием 14C-дарунавира в комбинации с ритонавиром показали, что около 7,7 % принятой дозы дарунавира выделялось с мочой в неизменённом виде. У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетику дарунавира не изучали, но популяционный фармакокинетический анализ продемонстрировал отсутствие значимого изменения фармакокинетических параметров дарунавира у пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции почек (клиренс креатинина (КК) 30-60 мл/мин, n = 20).

Пациенты с нарушениями функции печени

Дарунавир метаболизируется и выводится преимущественно печенью. Исследования у пациентов с нарушениями функции печени не проводились. В исследовании с применением дарунавира в нескольких дозах в комбинации с ритонавиром (600/100 мг) 2 раза/сут было показано, что стабильные фармакокинетические параметры дарунавира у пациентов с лёгким (класс А по Чайлд- Пью, n = 8) и умеренным нарушением функции печени (класс B по Чайлд-Пью, n = 8) были сравнимы с таковыми параметрами у здоровых лиц. Влияние тяжёлых нарушений функции печени на фармакокинетику дарунавира не изучено.

Дети

Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром у детей в возрасте от 6 до 18 лет и массой не менее 20 кг сравнима с фармакокинетикой у взрослых пациентов, получающих дарунавир/ритонавир 600/100 мг 2 раза в сутки.

Беременность

При приёме комбинации дарунавир/ритонавир в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки или 800/100 мг 1 раз в сутки в составе комбинированной антиретровирусной терапии концентрации дарунавира и ритонавира в плазме крови были ниже при приёме во время беременности по сравнению с таковыми при приёме в послеродовый период. Однако фармакокинетические параметры несвязанного (активного) дарунавира были снижены в меньшей степени, так как во время беременности наблюдается увеличение концентрации свободной фракции дарунавира по сравнению с таковой в послеродовом периоде.

У женщин, получавших комбинацию дарунавир/ритонавир в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки в течение второго триместра беременности, средние значения Сmax, AUC12 ч (площадь под кривой «концентрация–время» за 12 часов после приёма препарата) и Cmin (минимальная концентрация дарунавира в плазме) дарунавира были соответственно на 28 %, 24 % и 17 % ниже по сравнению со значениями данных показателей в послеродовом периоде. Во время 3-го триместра беременности Сmax, AUC12 ч и Cmin дарунавира были соответственно на 19 % и 17 % ниже и на 2 % выше по сравнению со значениями данных показателей в послеродовом периоде.

У женщин, получавших комбинацию дарунавир/ритонавир в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки в течение 2-го триместра беременности, средние значения Сmax, AUC12 ч и Cmin дарунавира были соответственно на 34 %, 34 % и 32 % ниже по сравнению со значениями данных показателей в послеродовом периоде. Во время 3-го триместра беременности Сmax, AUC12 ч и Cmin дарунавира были соответственно на 31 %, 35 % и 50 % ниже по сравнению со значениями данных показателей в послеродовом периоде.

Показания к применению

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых пациентов и детей в возрасте от 6 лет и с массой тела 20 кг и более (в комбинации с низкой дозой ритонавира и другими антиретровирусными препаратами).

Противопоказания

Гиперчувствительность к дарунавиру или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата.

Одновременный приём дарунавира и ритонавира в низких дозах с препаратами, клиренс которых преимущественно определяется изоферментом цитохрома P450 CYP3A4, и повышение концентрации которых в плазме сопряжено с возникновением серьёзных и/или угрожающих жизни побочных эффектов (узкий терапевтический диапазон). К таким препаратам относятся астемизол, альфузозин, колхицин (у пациентов с почечной или печёночной недостаточностью), силденафил (применяющийся для терапии лёгочной артериальной гипертензии), терфенадин, мидазолам (перорально), триазолам, цизаприд, пимозид, ранолазин, сертиндол, кветиапин, препараты, содержащие алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин), комбинация лопинавир/ритонавир, амиодарон, бепридил, дронедарон, хинидин, лидокаин при системном введении, симвастатин, ловастатин (см. также раздел «Взаимодействия с другими лекарственными средствами»). При применении дарунавира и ритонавира в низких дозах пациенты не должны одновременно применять препараты, содержащие рифампицин, а также препараты, содержащие экстракт зверобоя продырявленного, поскольку одновременное применение может привести к понижению концентрации дарунавира в плазме. Это может привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности.

Тяжёлая печёночная недостаточность (класс C по Чайлд-Пью).

Детский возраст до 6 лет и массой тела до 20 кг (для дозировок 75 мг, 150 мг, 300 мг, 600 мг).

Детский возраст до 18 лет (для дозировки 400 мг).

С осторожностью

У пациентов с нарушениями функции печени лёгкой и средней степени (класс A и B по Чайлд-Пью).

У пациентов с аллергией к сульфонамидам.

У пациентов, которые во время беременности и в послеродовом периоде одновременно принимают препараты, которые могут уменьшать концентрацию дарунавира в плазме крови.

У пациентов пожилого возраста (от 65 лет и старше).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Полноценных исследований у беременных женщин по оценке влияния дарунавира на исход беременности не проводилось. Исследования на животных не выявили у дарунавира токсической активности или негативного влияния на репродуктивную функцию и фертильность. В исследованиях у крыс дарунавир не оказывал влияния на способность к размножению и фертильность. Для наблюдения за влиянием на плод и организм матери создан Регистр случаев приёма антиретровирусных препаратов во время беременности (www.apregistry.com). Данный регистр является добровольным проспективным наблюдательным исследованием с целью сбора и оценки данных о влиянии антиретровирусных препаратов на исход беременности. Данные о применении дарунавира в первом триместре беременности достаточны для оценки его влияния на увеличение риска появления врождённых дефектов плода.

К настоящему времени показано, что дарунавир не увеличивает риск возникновения врождённых дефектов плода.

Комбинация дарунавир/ритонавир при совместном приёме с базовой терапией оценивалась в клиническом исследовании с участием 34 беременных женщин во время второго и третьего триместров беременности. Фармакокинетические данные показали, что концентрации дарунавира и ритонавира во время беременности были ниже, чем в послеродовом периоде (6–12 недель). Вирусологический ответ сохранялся в обеих группах на протяжении всего исследования. Отсутствовала вертикальная передача вируса от матери к младенцу у 29 пациенток, принимавших антиретровирусную терапию вплоть до родоразрешения. Комбинация дарунавир/ритонавир хорошо переносилась при приёме во время беременности и в послеродовом периоде. Профиль безопасности в данном исследовании был сопоставим с таковым у взрослых пациентов, инфицированных ВИЧ и принимающих комбинацию дарунавир/ритонавир.

Комбинацию дарунавир/ритонавир можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза её применения для будущей матери перевешивает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, способен ли дарунавир проникать в грудное молоко. Исследования на крысах показали, что препарат проникает в молоко. Учитывая возможность передачи ВИЧ с грудным молоком, а также риск развития серьёзных побочных эффектов у детей, связанный с воздействием на них дарунавира, ВИЧ-инфицированные женщины, получающие дарунавир, должны воздерживаться от грудного вскармливания.

Способ применения и дозы

Препарат предназначен для приёма внутрь.

Дарунавир всегда следует назначать в комбинации со 100 мг ритонавира в качестве средства, улучшающего его фармакокинетические характеристики, а также в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Возможность назначения ритонавира должна быть рассмотрена до начала терапии комбинацией дарунавир/ритонавир.

Пациенты должны быть проинструктированы о приёме дарунавира с низкой дозой ритонавира не позднее 30 минут после завершения еды.

После начала терапии дарунавиром пациенты не должны изменять или прекращать терапию без консультации с лечащим врачом.

Дозировки 75 мг и 150 мг разработаны для достижения терапевтических доз, данные дозировки требуют приёма большого количества таблеток, что с одной стороны затрудняет их проглатывание, с другой — может вызвать аллергические реакции из-за повышенного поступления вспомогательных веществ, содержащихся в таблетках, поэтому они должны применяться только при недоступности других дозировок.

Взрослые пациенты:

Пациенты, ранее не получавшие ингибиторы протеазы:

Рекомендуемая доза дарунавира составляет 800 мг 1 раз в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира 1 раз в сутки; комбинацию принимают во время еды.

Пациенты, ранее получавшие ингибиторы протеазы:

- не имеющие мутаций, вызывающих резистентность к дарунавиру* (с плазменным уровнем РНК ВИЧ-1 <100 000 копий/мл и количеством CD4+ клеток ≥100 × 106/л):

Рекомендуемая доза дарунавира составляет 800 мг 1 раз в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира 1 раз в сутки; комбинацию принимают во время еды.

имеющие по крайней мере 1 мутацию, вызывающую резистентность к дарунавиру*:

Рекомендуемая доза дарунавира составляет 600 мг 2 раза в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира 2 раза в сутки; комбинацию принимают во время еды.

*Мутации, вызывающие резистентность к дарунавиру: VIII, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, Т74Р, L76V, I84V и L89V.

Для пациентов, ранее получавших ингибиторы протеазы, рекомендуется проведение генотипических анализов. Однако при невозможности проведения генотипических анализов, пациентам, ранее не получавшим ингибиторы протеазы, рекомендуется принимать комбинацию дарунавир/ритонавир 1 раз в сутки 800 мг/100 мг, а пациентам, ранее получавшим ингибиторы протеазы, рекомендуется принимать комбинацию дарунавир/ритонавир 2 раза в сутки 600 мг/100 мг.

Тип пищи не влияет на абсорбцию дарунавира. Ритонавир (100 мг) используется в качестве усилителя фармакокинетики дарунавира.

Пожилые пациенты

Информация по применению у пожилых пациентов ограничена. Поэтому комбинация дарунавир/ритонавир должна применяться с осторожностью у пациентов данной возрастной группы.

Пациенты с нарушениями функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек изменение доз в комбинации дарунавир/ритонавир не требуется.

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с лёгкой и средней степенью нарушения функции печени (класс A и B по Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется, однако необходимо соблюдать осторожность при применении комбинации дарунавир/ритонавир у этих пациентов. Информация по применению комбинированной терапии дарунавир/ритонавир при тяжёлых нарушениях функции печени отсутствует. Поэтому дать специфические рекомендации по дозированию не представляется возможным. Приём комбинации дарунавир/ритонавир у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью (класс C по Чайлд-Пью) противопоказан.

Пропуск приёма комбинации дарунавир/ритонавир в зависимости от режима применения (1 или 2 раза в день)

В случае если приём комбинации дарунавир/ритонавир назначен 1 раз в день и опоздание в приёме составило менее 12 часов, то пропущенную дозу следует как можно скорее принять вместе с пищей и возобновить обычный режим дозирования; если опоздание в приёме составило более 12 часов, то пропущенную дозу принимать не следует, и следующая доза принимается в обычное время. В случае если приём комбинации дарунавир/ритонавир назначен 2 раза в день и опоздание в приёме составило менее 6 часов, то пропущенную дозу следует как можно скорее принять вместе с пищей, и возобновить обычный режим дозирования; если опоздание в приёме составило не более 6 часов, то пропущенную дозу принимать не следует, и следующая доза принимается в обычное время.

Дети:

Пациенты от 6 до 18 лет, получавшие ранее антиретровирусную терапию

Рекомендуемая доза дарунавир/ритонавир для детей в возрасте от 6 до 18 лет и массой тела не менее 20 кг зависит от массы тела (таблица 1) и не должна превышать 600/100 мг 2 раза в сутки. Таблетки дарунавира должны приниматься с ритонавиром 2 раза в сутки во время еды (таблица 1). Тип пищи не влияет на абсорбцию дарунавира.

Таблица 1. Рекомендуемая доза дарунавира и ритонавира для пациентов в возрасте от 6 до 18 лет, ранее получавших антиретровирусную терапию

В случае пропуска дозы дарунавира и/или ритонавира в течение 6 часов после обычного времени приёма, следует принять назначенную дозу дарунавира и/или ритонавира как можно скорее. В случае если после обычного времени приёма препарата прошло более 6 часов, рекомендуется придерживаться установленной схемы приёма препарата. Данные рекомендации основаны на 15-часовом периоде полувыведения дарунавира в присутствии ритонавира и установленном режиме приёма препарата через каждые 12 часов.

Побочное действие

Наиболее частыми побочными действиями во время клинических исследований и в пострегистрационном периоде были: диарея, тошнота, сыпь, головная боль и рвота. Наиболее частыми серьезными побочными действиями были; острая почечная недостаточность, инфаркт миокарда, синдром воспалительного восстановления иммунитета, тромбоцитопения, остеонекроз, диарея, гепатит и лихорадка.

Побочные действия приведены в таблице 2 в соответствии с системно-органной классификацией и с распределением по частоте возникновения. В каждой частотной группе побочные действия представлены в порядке уменьшения их серьезности.

Частота побочных эффектов определена следующим образом: очень часто (≥1/10 случаев), часто (≥1/100 и <1/10 случаев), нечасто (≥1/1 000 и <1/100 случаев), редко (≥1/10 000 и <1/1 000 случаев) и частота неизвестна (невозможно оценить частоту из доступных данных).

Таблица 2. Частота побочных эффектов при применении дарунавира

Описание некоторых побочных действий

Сыпь

В клинических исследованиях в основном наблюдалась сыпь лёгкой или средней степени. Сыпь чаще всего появлялась в течение первых четырёх недель терапии и исчезала при продолжении приёма препарата. При развитии кожных реакций тяжёлой степени см. раздел «Особые указания». В ходе клинических исследований у пациентов, ранее получавших терапию, сыпь, независимо от её причины, более часто возникала при приёме схем лечения, содержащих дарунавир и ралтегравир, чем при приёме дарунавира без ралтегравира или ралтегравира без дарунавира. Сыпь, обусловленная приёмом препарата, появлялась со сходной частотой. Возникавшая в клинических исследованиях сыпь была лёгкой и средней степени и не приводила к прекращению терапии.

Липодистрофия

Комбинированная антиретровирусная терапия вызывает перераспределение жира (липодистрофию) у пациентов с ВИЧ. Липодистрофия проявлялась в виде потери периферического и лицевого подкожного жира, увеличения внутрибрюшного и висцерального жира, гипертрофии молочных желёз и накопления дорсоцервикального жира («бычий горб»).

Нарушения со стороны обмена веществ

Комбинированная антиретровирусная терапия вызывает нарушения обмена веществ, такие как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной ткани

Повышение активности креатинфосфокиназы, миалгия, миозит и рабдомиолиз (редко) отмечались при использовании ингибиторов протеазы, особенно в сочетании с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Были отмечены случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, с заболеванием ВИЧ на поздней стадии или длительное время получающих комбинированную антиретровирусную терапию. Частота возникновения остеонекроза неизвестна.

Синдром восстановления иммунитета

У пациентов с ВИЧ и тяжёлой степенью иммунодефицита в момент начала комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на бессимптомно протекающие или остаточные инфекции. Также наблюдались аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса). Однако время до начала заболевания может варьироваться, и такие заболевания могут начинаться спустя месяцы после начала терапии.

Кровотечения у больных гемофилией

Наблюдалось увеличение частоты спонтанных кровотечений у пациентов с гемофилией, получающих антиретровирусные ингибиторы протеазы.

Пациенты с коинфекциями вирусного гепатита B и/или C

У пациентов с данными инфекциями чаще обнаруживалось повышение активности печёночных трансаминаз, чем у пациентов без сопутствующих вирусных гепатитов B или C.

Передозировка

Сведения об острой передозировке при приёме дарунавира в комбинации с ритонавиром у людей ограничены. Здоровые добровольцы принимали однократно до 3200 мг дарунавира в виде раствора и до 1600 мг в виде таблеток дарунавира в комбинации с ритонавиром, при этом неблагоприятных эффектов не отмечено.

Специфический антидот неизвестен. При передозировке следует проводить общую поддерживающую терапию с мониторированием основных физиологических показателей. Для выведения не всосавшегося препарата показано промывание желудка или очистительная клизма. Может применяться активированный уголь. Дарунавир преимущественно связывается с белками плазмы, поэтому значимое удаление активной субстанции методом диализа маловероятно

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Дарунавир, применяемый в комбинации с ритонавиром, является ингибитором изофермента CYP3A, CYP2D6 и Р-гликопротеина. Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир и препаратов, которые преимущественно метаболизируются изоферментами CYP3A, CYP2D6 и переносятся Р-гликопротеином, может выбывать повышение концентрации таких препаратов в плазме, что, в свою очередь, может быть причиной усиления или пролонгирования терапевтического эффекта, а также причиной появления побочных эффектов.

Не допускается совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с лекарственными препаратами, клиренс которых в значительной степени зависит от изофермента CYP3A, и повышение системного уровня которых может сопровождаться развитием серьёзных и/или угрожающих жизни явлений (узкий терапевтический диапазон).

Общий фармакокинетический усиливающий эффект ритонавира заключался в увеличении системного уровня дарунавира примерно в 14 раз при однократном приёме дарунавира в дозе 600 мг в сочетании с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза в сутки. Таким образом, дарунавир необходимо использовать в сочетании с только низкими дозами ритонавира как фармакокинетического «усилителя».

В клиническом исследовании с использованием смеси лекарственных препаратов, метаболизируемых цитохромами CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6, отмечалось повышение активности CYP2C9 и CYP2C19 и ингибирование активности CYP2D6 в присутствии комбинации дарунавир/ритонавир, что может быть обусловлено присутствием низкой дозы ритонавира. Совместное применение дарунавира и ритонавира с лекарственными препаратами, метаболизируемыми преимущественно изоферментом CYP2D6 (например, флекаинидом, пропафеноном, метопрололом), может приводить к повышению концентрации данных препаратов в плазме, что способно вызвать увеличение или продление их терапевтического эффекта и нежелательных реакций. Совместное применение дарунавира и ритонавира с лекарственными препаратами, преимущественно метаболизируемыми CYP2C9 (например, варфарином) и изоферментом CYP2C19 (например, метадоном), может приводить к снижению системного уровня этих лекарственных средств, что способно вызвать снижение или сокращение их терапевтического эффекта.

Хотя эффект в отношении CYP2C8 изучался только in vitro, совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с лекарственными препаратами, преимущественно метаболизируемыми CYP2C8 (например, паклитакселом, росиглитазоном, репаглинидом), может приводить к снижению системного уровня этих лекарственных средств, что способно вызвать снижение или сокращение их терапевтического эффекта.

Лекарственные препараты, влияющие на концентрацию дарунавира/ритонавира

В метаболизме дарунавира и ритонавира участвует изофермент CYP3A. Лекарственные препараты, индуцирующие активность изофермента CYP3A, предположительно усилят клиренс дарунавира и ритонавира, вызывая снижение концентрации этих препаратов в плазме (например, это касается рифампицина, зверобоя и лопинавира). Совместное применение дарунавира и ритонавира с другими лекарственными препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A, может снижать клиренс дарунавира и ритонавира и повышать их концентрацию в плазме (например, это касается индинавира, системных азолов, в частности кетоконазола и клотримазола). Эти взаимодействия описаны ниже в таблице.

Таблица взаимодействий между препаратами

Взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир и антиретровирусными и прочими лекарственными средствами приведены в таблице ниже (не определено сокращается как «Н/О»). Направление стрелки для каждого параметра фармакокинетики основано на 90 % доверительном интервале для среднего геометрического соотношения, которое может находиться в пределах (↔), ниже (↓) или выше (↑) диапазона 80–125 %.

Ряд исследований взаимодействия (обозначенный # в таблице ниже) был проведен с использованием доз дарунавира ниже рекомендуемых или с другим режимом терапии. Эффекты в отношении совместно применяемых лекарственных препаратов могут, таким образом, недооценены, вследствие этого может быть показан клинический мониторинг безопасности.

** Эффективность и безопасность использования дарунавира с ритонавиром 100 мг и любыми другими ингибиторами ВИЧ (например, (фос) ампренавиром, нелфинавиром и типранавиром) у ВИЧ-инфицированных пациентов не установлена. Согласно текущим рекомендациям по лечению ВИЧ-инфицированных пациентов, режимы терапии, включающие 2 ингибитора протеазы, как правило, не рекомендуются.

Особые указания

Пациентов необходимо проинформировать о том, что современные антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ, в том числе половым путём. Пациентам следует разъяснить необходимость соблюдения соответствующих мер предосторожности. На фоне терапии препаратом необходимо проводить регулярную оценку вирусологического ответа. В случае отсутствия или потери вирусологического ответа необходимо провести исследование на наличие резистентности.

Пациенты, ранее получавшие лечение — приём 1 раз в сутки

Комбинация дарунавир/ритонавир не должна применяться с частотой 1 раз в сутки у пациентов, ранее получавших ингибиторы протеазы и имеющих, по крайней мере, одну мутацию, вызывавшую резистентность к дарунавиру (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, Т74Р. L76V, I84V и L89V) или с плазменным уровнем РНК ВИЧ-1 ≥100 000 копий/мл и количеством CD4+ клеток <100 × 106/л. Применение комбинации дарунавир/ритонавир совместно с оптимизированной базовой терапией (ОБТ), включающей 2 и более препарата класса НИОТ, не изучалось у таких пациентов. Данные о применении у пациентов с ВИЧ- 1 других групп, за исключением группы В, ограничены.

Пожилые пациенты

Информация о лечении комбинацией дарунавир/ритонавир пациентов в возрасте 65 лет и старше весьма ограничена, необходимо соблюдать осторожность при лечении таких пациентов дарунавиром, поскольку у них чаще встречается дисфункция печени, и они чаще страдают сопутствующими заболеваниями или принимают комбинированную терапию.

Абсолютная биодоступность после разового приёма 600 мг дарунавира составила примерно 37 % и увеличилась примерно до 82 % после приёма дарунавира в комбинации со 100 мг ритонавира два раза в сутки. Суммарный эффект улучшения фармакокинетики дарунавира ритонавиром выразился примерно в 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после приёма одной дозы этого препарата (600 мг) в комбинации со 100 мг ритонавира два раза в сутки. Таким образом, дарунавир необходимо принимать только в комбинации с низкой дозой ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя. Повышение указанной дозы ритонавира не приводит к значимому увеличению концентрации дарунавира в плазме, и поэтому дозу ритонавира не рекомендуется повышать.

Кожные реакции тяжёлой степени

У 0,4 % пациентов при приёме дарунавира были зафиксированы кожные реакции тяжёлой степени, которые могут сопровождаться лихорадкой и/или увеличением активности печёночных трансаминаз. Синдром Стивенса-Джонсона фиксировался редко (<0,1 %). В пострегистрационном периоде токсический эпидермальный некролиз и острый генерализованный экзентематозный пустулёз фиксировались очень редко (<0,01 %). При возникновении признаков или симптомов кожных реакций тяжёлой степени (сыпь тяжёлого течения или сыпь, сопровождаемая лихорадкой, общим недомоганием, усталостью, болями в мышцах или суставах, волдырями, поражениями ротовой полости, конъюнктивитом, гепатитом и/или эозинофилией и др.) прием дарунавира необходимо немедленно прекратить.

Сыпь (всех видов) наблюдалась у 10,3 % пациентов, принимающих дарунавир. Сыпь в основном была лёгкой или средней степени, и часто наблюдалась в течение первых четырёх недель лечения и уменьшалась при продолжении терапии. В 0,5 % случаев сыпь была причиной отмены комбинации дарунавир/ритонавир. Сыпь чаще наблюдалась у пациентов, принимающих одновременно ралтегравир и комбинацию дарунавир/ритонавир по сравнению с пациентами, получавшими по отдельности ралтегравир или комбинацию дарунавир/ритонавир. Сыпь, возникновение которой связывали с приёмом препарата, возникала с одинаковой частотой во всех трёх группах. Сыпь была лёгкой или умеренной степени тяжести и не ограничивала терапию. Сыпь не была причиной отмены терапии.

Дарунавир содержит сульфонамидную группу. Назначение дарунавира пациентам с аллергией на сульфонамиды должно производиться с осторожностью. В клинических исследованиях комбинации дарунавир/ритонавир степень и частота возникновения сыпи были одинаковы у пациентов независимо от наличия аллергии на сульфонамиды в анамнезе.

Пациенты с сопутствующими заболеваниями

Пациенты с заболеваниями печени

Данные по применению комбинации дарунавир/ритонавир у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени отсутствуют, следовательно, дать специфические рекомендации по дозированию не представляется возможным. Основываясь на данных, что стабильные фармакокинетические параметры при применении дарунавира у пациентов с лёгким и умеренной степени нарушением функции печени (класс A и B по Чайлд-Пью) сравнимы с параметрами у здоровых лиц, коррекции дозы пациентам с лёгким и умеренной степени нарушением функции печени (класс A и B по Чайлд-Пью) не требуется. Приём комбинации дарунавир/ритонавир у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью (класс C по Чайлд-Пью) противопоказан.

Гепатотоксичность

При применении комбинации дарунавир/ритонавир возможно развитие гепатита, вызванного применением лекарственных препаратов (например, острый гепатит, цитологический гепатит). Гепатит наблюдался у 0,5 % пациентов, получающих комбинированную терапию дарунавир/ритонавир. У пациентов с нарушениями функции печени, в том числе с хроническим активным гепатитом B или C, имеется повышенный риск развития тяжёлых побочных эффектов со стороны печени. Необходимо проводить мониторинг соответствующих лабораторных показателей перед назначением комбинированной терапии дарунавир/ритонавир и во время лечения. Следует рассмотреть возможность контроля увеличения активности АСТ/АЛТ у пациентов с хроническим гепатитом, циррозом или у пациентов, у которых наблюдалась повышенная активность трансаминаз перед началом терапии и, особенно, в течение первых нескольких месяцев комбинированной терапии комбинацией дарунавир/ритонавир.

В случае обнаружения нарушений функции печени или ухудшения их тяжести (в том числе клинически значимое увеличение активности печёночных ферментов и/или таких симптомов, как усталость, анорексия, тошнота, желтуха, моча тёмного цвета, болезненность при пальпации печени, гепатомегалия) следует рассмотреть возможность прерывания или отмены терапии комбинацией дарунавир/ритонавир.

Пациенты с заболеваниями почек

Почки играют незначительную роль в клиренсе дарунавира, и поэтому у пациентов с заболеваниями почек общий клиренс дарунавира практически не уменьшается. Дарунавир и ритонавир обладают высокой степенью связывания с белками плазмы, и поэтому гемодиализ или перитонеальный диализ не играют существенной роли в выведении этих препаратов из организма.

Больные гемофилией

Имеются сообщения об усилении кровотечений, включая спонтанные кожные гематомы и гемартроз, у пациентов с гемофилией типа A и B, леченных ингибиторами протеазы. Некоторые из этих пациентов получали фактор свёртывания крови VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы продолжалось без перерыва или возобновлялось после временной приостановки. Было высказано предположение о причинной связи между лечением ингибиторами протеазы и усилением кровотечения у больных гемофилией, однако механизм такой связи не установлен. Больных гемофилией, получающих комбинацию дарунавир/ритонавир, следует проинформировать о возможности усиления кровотечений.

Сахарный диабет/Гипергликемия

У пациентов, получающих антиретровирусную терапию, включая ингибиторы протеазы, описаны впервые выявленные случаи сахарного диабета, гипергликемия или ухудшение течения уже существующего сахарного диабета. У некоторых из этих пациентов гипергликемия была тяжёлой и в ряде случаев сопровождалась кетоацидозом. У многих пациентов имели место сопутствующие заболевания, некоторые из которых требовали лечения препаратами, способствующими развитию сахарного диабета или гипергликемии.

Перераспределение жира и метаболические нарушения

Комбинированная антиретровирусная терапия может вызывать у ВИЧ-инфицированных пациентов перераспределение жировой ткани (липодистрофию). В настоящее время нет данных об отдалённых последствиях этого явления, а его механизм во многом не ясен. Высказана гипотеза о связи между висцеральным липоматозом и ингибиторами протеазы, а также между липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Повышенный риск возникновения липодистрофии связан с такими факторами, как пожилой возраст, а также с длительной терапией антиретровирусными препаратами и сопутствующими ей метаболическими нарушениями. При клинических обследованиях ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих антиретровирусные препараты, необходимо обращать внимание на физические признаки перераспределения жира.

Рекомендуется измерять содержание сывороточных липидов и глюкозы крови натощак. Нарушения липидного метаболизма необходимо лечить соответствующими препаратами.

Остеонекроз

Несмотря на многофакторную этиологию (использование глюкокортикостероидных гормонов, употребление алкоголя, тяжёлая степень иммуносупрессии, повышенный индекс массы тела), были отмечены случаи остеонекроза, в особенности у пациентов с заболеванием ВИЧ на поздней стадии и/или у пациентов, длительное время получающих комбинированную антиретровирусную терапию. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости незамедлительного посещения врача в случае появления болей в суставах, скованности в суставах или затруднения движений.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии может появляться воспалительный ответ организма на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, который вызывает серьёзные клинические осложнения или ухудшение симптоматики. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы применения комбинированной антиретровирусной терапии. В качестве примеров можно привести цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или местные микобактериальные инфекции и пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii. Необходимо определять тяжесть любых симптомов воспаления и проводить соответствующую терапию. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса) также отмечались при возникновении иммунной реактивации. Однако время до начала заболевания может варьироваться, и такие заболевания могут начинаться спустя месяцы после начала терапии.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами изоферментов CYP3A и CYP2D6, а также ингибиторами Р-гликопротеина. Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир и других препаратов, которые метаболизируются преимущественно изоферментами CYP3A, CYP2D6 и переносятся Р-гликопротеином может приводить к повышению концентрации таких препаратов в плазме, вследствие чего могут усиливаться или удлиняться их терапевтические и побочные эффекты.

Дарунавир метаболизируется ферментом CYP3A. Одновременный прием препаратов, индуцирующих активность CYP3A, может увеличить клиренс дарунавира, в результате чего уменьшится концентрация дарунавира в плазме. Одновременный прием дарунавира с ингибиторами CYP3A может уменьшить клиренс дарунавира, в результате чего увеличится концентрация дарунавира в плазме. Одновременное использование комбинации дарунавир/ритонавир с комбинацией лопинавир/ритонавир, рифампицином и растительными препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), противопоказано. Использование эфавиренза совместно с комбинацией дарунавир/ритонавир 800/100 мг один раз в сутки может приводить к достижению недостаточного значения Cmin дарунавира. Если эфавиренз необходимо использовать совместно с комбинацией дарунавир/ритонавир, то целесообразно применять комбинацию дарунавир/ритонавир 600/100 мг два раза в сутки. У пациентов, получавших терапию колхицином и сильными ингибиторами изофермента CYP3A и Р-гликопротеина, отмечались жизнеугрожающие и смертельные лекарственные взаимодействия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Не проводилось исследований по изучению влияния комбинации дарунавир/ритонавир на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Однако необходимо принимать во внимание тот факт, что у некоторых пациентов во время лечения, включающего приём комбинации дарунавир/ритонавир, наблюдалось головокружение. При появлении головокружения следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 75 мг, 150 мг, 300 мг, 400 мг, 600 мг.

По 10 таблеток (для дозировок 75 мг, 150 мг, 300 мг, 400 мг и 600 мг) или по 15 таблеток (для дозировки 600 мг) в контурную ячейковую упаковку из фольги алюминиевой и пленки ПВХ.

75 мг: По 48 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению в пачку из картона.

150 мг: По 24 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по применению в пачку из картона.

300 мг: По 12 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению в пачку из картона.

400 мг: По 6 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению в пачку из картона.

600 мг: По 6 контурных ячейковых упаковок (по 10 таблеток) или по 4 контурные ячейковые упаковки (по 15 таблеток) вместе с инструкцией по применению в пачку из картона.

Хранение

Хранить в оригинальной упаковке в защищённом от света месте, при температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту.

Производитель

БИОКАД, ЗАО,

Российская Федерация

Фармстандарт-Томскхимфарм, ООО,

Российская Федерация

Ссылки на отдельные разделы инструкции препарата ДАРУНАВИР 75 МГ 150 МГ 300 МГ 400 МГ 600 МГ