ДАКЛИНЗА - Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства даклатасвира оценивались у взрослых здоровых добровольцев и пациентов с хронической инфекцией вирусом гепатита С. После многократного перорального приёма даклатасвира в дозировке 60 мг один раз в сутки в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином среднее значение (коэффициент изменчивости, %) максимальной концентрации (Сmах) даклатасвира составляло 1534 (58) нг/мл, площади под кривой «концентрация–время» (AUC0–24 ч) составляло 14122 (70) нг.

ч/мл и минимальной концентрации (Cmin) составляло 232 (83) нг/мл.

Всасывание

Абсорбция быстрая. Максимальная концентрация даклатасвира наблюдается через 1–2 часа после приёма внутрь. AUC, Сmах и Cmin в крови являются дозозависимыми, стабильная концентрация даклатасвира в плазме крови наблюдается на 4 день применения препарата при приёме внутрь 1 раз в сутки. Исследования не выявили различий в фармакокинетике препарата у больных гепатитом C и здоровых добровольцев. Исследования in vitro, проведённые с человеческими клетками Caco-2, показали, что даклатасвир является субстратом для Р-гликопротеина (P-gp). Абсолютная биодоступность препарата составляет 67 %.

В исследованиях на здоровых добровольцах было установлено, что однократный приём даклатасвира 60 мг через 30 мин после приёма пищи с высоким содержанием жира (около 1000 Ккал с содержанием жиров около 50 %) снижает Сmах препарата в крови на 28 % и AUC на 23 %. Приём препарата после лёгкого приёма пищи (275 Ккал с содержанием жиров около 15 %) не изменял концентрацию препарата в крови.

Распределение

Объём распределения даклатасвира (Vss) после однократного внутривенного введения 100 мкг препарата составляет 47 л. Связь с белками плазмы не зависит от дозы (изучаемый диапазон от 1 мг до 100 мг) и составляет 99 %. В исследованиях in vitro установлено, что даклатасвир способен проникать в гепатоциты за счёт активного (преимущественно) или пассивного транспорта. Активный транспорт осуществляется белками-транспортерами органических катионов OCT1 и другими неидентифицированными транспортерами, за исключением белков-транспортеров органических анионов (OAT) 2, натрий-таурохолат котранспортного полипептида (NTCP) или транспортных полипептидов органических анионов (OATP).

Метаболизм

В исследованиях in vitro установлено, что даклатасвир является субстратом изофермента CYP3A, при этом CYP3A4 является основной изоформой CYP, ответственной за метаболизм препарата. Метаболиты с содержанием более 5 % от концентрации исходного вещества отсутствуют.

Выведение

После перорального приёма здоровыми добровольцами однократных доз даклатасвира, меченого радиоактивным углеродом C14 ([14C]- даклатасвир), 88 % всей радиоактивности выводилось с калом (53 % в неизменённом виде), 6,6 % выделялось с мочой (преимущественно в неизменённом виде).

После многократного приёма даклатасвира ВГС-инфицированными пациентами период полувыведения даклатасвира варьировал от 12 до 15 ч. У пациентов, которые принимали даклатасвир в таблетках 60 мг с последующим внутривенным введением 100 мкг [13C, 15N]-даклатасвира, общий клиренс составлял 4,24 л/ч.

Пациенты с нарушением функции почек

Сравнение величины AUC у пациентов с инфекцией ВГС и нормальной функцией почек (клиренс креатинина (КК) 90 мл/мин) и пациентов с инфекцией ВГС с нарушениями функции почек (КК 60, 30 и 15 мл/мин) показало увеличение AUC на 26 %, 60 % и 80 % (несвязанная AUC — 18 %, 39 %, 51 %) соответственно. У пациентов с терминальной стадией заболевания почек, требующей проведения гемодиализа, наблюдалось повышение AUC на 27 % (связанной — на 20 %) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Статистический популяционный анализ пациентов с инфекцией ВГС показал увеличение AUC у пациентов с лёгкой и средней степени почечной недостаточностью, однако величина этого повышения не является клинически значимой для фармакокинетики даклатасвира. Ввиду высокой степени связывания даклатасвира с белками, проведение гемодиализа не влияет на его концентрацию в крови. Изменения дозы препарата у пациентов с почечной недостаточностью не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Исследования фармакокинетики даклатасвира в дозе 30 мг проводили с участием пациентов с гепатитом C с лёгкой, средней и тяжёлой степенью печёночной недостаточности (классы A–C по Чайлд-Пью) в сравнении с пациентами без нарушения функции печени. Значения Сmах и AUC даклатасвира (свободного и связанного с белками) были ниже при наличии печёночной недостаточности по сравнению со значениями этих показателей у здоровых добровольцев, однако данное снижение концентрации не было клинически значимым. Отсутствует необходимость изменения дозы препарата у пациентов с нарушенной функцией печени.

Пожилые пациенты

В клинических исследованиях принимали участие пациенты пожилого возраста (65 лет и старше). Изменения фармакокинетики, а также профилей эффективности и безопасности препарата у пожилых пациентов не наблюдалось.

Пол

Наблюдаются различия в общем клиренсе (CL/F) даклатасвира, при этом CL/F у женщин ниже, однако данное различие не является клинически значимым.

На страницу препарата ДАКЛИНЗА

Предыдущий пункт описания препарата ДАКЛИНЗА

Следующий пункт описания препарата ДАКЛИНЗА