ДАКЛИНЗА - Фармакодинамика

Даклатасвир представляет собой высокоспецифичное средство прямого действия против вируса гепатита С (ВГС) и не обладает выраженной активностью против прочих РНК и ДНК содержащих вирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Даклатасвир является ингибитором неструктурного белка 5A(NS5A), многофункционального протеина, необходимого для репликации ВГС, и таким образом подавляет два этапа жизненного цикла вируса — репликацию вирусной РНК и сборку вирионов. На основании данных, полученных in vitro, и данных компьютерного моделирования показано, что даклатасвир взаимодействует с N-концом в пределах домена 1 белка, который может вызывать структурные искажения, препятствующие реализации функций белка NS5A. Установлено, что препарат является мощным пангенотипическим ингибитором комплекса репликации вируса гепатита С генотипов la, lb, 2a, 3a, 4a, 5a и 6a со значениями эффективной концентрации (50 % снижение, ЕС50) от пикомолярных до низких наномолярных. При клеточных количественных анализах репликонов значения ЕС50 даклатасвира варьируют от 0,001 до 1,25 нМ при генотипах 1a, 1b, 3а, 4а, 5а и 6а и от 0,034 до 19 нМ при генотипе 2a. Кроме того, даклатасвир ингибирует вирус гепатита С генотипа 2а (JFH-1) при значении ЕС50, равном 0,020 нМ. При генотипе 1a у инфицированных пациентов, не получавших ранее лечения, однократная доза даклатасвира 60 мг приводит к среднему снижению вирусной нагрузки, измеренной через 24 часа, на 3,2 log10 МЕ/мл.

Исследования на культуре клеток также показали усиление противовирусного действия препарата при совместном применении с интерфероном альфа и ингибиторами протеазы NS3, ненуклеозидными ингибиторами ВГС NS5B, нуклеозидными аналогами NS5B. Со всеми перечисленными группами препаратов не было отмечено антагонизма противовирусного эффекта.

Резистентность в культуре клеток

Замены аминокислот, вызывающие резистентность к даклатасвиру у генотипов ВГС 1-6, были выделены в клеточной системе репликона и наблюдались в N-терминальной области 100 аминокислотного остатка NS5A. L31V и Y93H являлись часто наблюдаемыми в генотипе 1b, а замены М28Т, L31V/M, Q30E/H/R и Y93C/H/N были часто наблюдаемыми в генотипе 1a. Единичные замены аминокислот в целом вызывают низкий уровень резистентности (EC50< 1 нМ для L31V, Y93H) для генотипа 1b и более высокие уровни резистентности для генотипа 1a (до 350 нМ для Y93N). Принципы возникновения резистентности в клинической практике были сходными с принципами возникновения резистентности, наблюдаемыми in vitro.

Резистентность в клинических исследованиях

Эффект исходного полиморфизма ВГС в ответ на терапию

В ходе проведенного исследования связи между естественно возникающими исходными заменами NS5A (полиморфизм) и исходом лечения было установлено, что влияние NS5A полиморфизма зависит от схемы терапии.

Терапия комбинацией даклатасвир+асунапревир

В клинических исследованиях II–III фазы эффективность комбинации даклатасвир+ асунапревир была снижена у пациентов, инфицированных ВГС генотипа 1b с исходными заменами NS5A L31 и/или Y93H. 40 % пациентов с заменами NS5A L31 (F, I, М или V) и/или Y93H достигали устойчивого вирусологического ответа (УВО12) по сравнению с 93 % пациентов без данных видов полиморфизма. Исходная распространённость замен NS5A L31 и Y93H составляла 14 %; 4% — для L31F/I/M/V отдельно, 10 % — для Y93H отдельно и 0,5 % — L31F/I/M/V + Y93H. Из всех случаев вирусологической неэффективности при исходной замене NS5A у 15 % была только L31F/I/M/V, у 38 % — только Y93H и у 2 % — L31F/I/M/V + Y93H.

Терапия комбинацией даклатасвир + софосбувир

В клинических исследованиях у пациентов, получавших терапию даклатасвиром и софосбувиром с или без рибавирина в течение 12 или 24 недель, исходный NS5A полиморфизм в аминокислотных позициях, связанный с устойчивостью к даклатасвиру наблюдался у 19 % пациентов (11% генотип 1а, 20 % генотип 1b, 90% генотип 2, 16 % генотип 3, 67 % генотип 4 и 100 % генотип 6) с доступными исходными данными. Эти полиморфизмы NS5A включали замены M28T/V, Q30E/H/L/R, L31M или Y93C/H/L/N/S у пациентов с генотипом la; R30K/M/Q, L31M или Y93H у пациентов с генотипом 1b; F28L или L31M у пациентов с генотипом 2; M28V, A30E/K/S/T/V, L31M или Y93H у пациентов с генотипом 3; L28M или L30R у пациентов с генотипом 4; F28M/V и R30S у пациентов с генотипом 6.

Суммарный процент УВО12 у пациентов с или без исходного полиморфизма NS5A в положениях 28, 30, 31 или 93 составлял 88 % и 96%, соответственно.

У пациентов без цирроза печени с или без исходного NS5A полиморфизма наблюдался высокий устойчивый вирусологический ответ: 95 % и 99%, соответственно. У пациентов с циррозом печени с или без исходного NS5A полиморфизма УВО12 составлял 53 % и 85%, соответственно. У 10 пациентов с циррозом печени с неэффективностью терапии специфические исходные NS5A полиморфизмы наблюдались в следующих положениях: М28Т (n = 1), L31М (n = 2, класс B по Чайлд-Пью) и Y93N (n = 1) у пациентов с генотипом 1a; А30К (n = 1), Y93H (n = 3) и АЗОТ (n = 1) у пациентов с генотипом 3; и L31M (n = 1, класс C по Чайлд-Пью) у пациента с генотипом 2. Все описанные NS5A замены для генотипов 1a, 2 и 3 вызывали 100-кратное снижение активности даклатасвира in vitro, за исключением замены А30Т, которая была зафиксирована только исходно, но не в момент неудачи. Из 14 пациентов с циррозом печени у которых не было исходного полиморфизма NS5A, у 6 пациентов был цирроз класса C по Чайлд-Пью.

В ходе клинических исследований у пациентов в исходной NS5B последовательности не было зафиксировано замены S282T, вызывающей устойчивость к софосбувиру.

Таблица. Влияние исходных NS5A полиморфизмов (в положениях 28, 30, 31 или 93) на УВО12 у пациентов с или без исходного цирроза, получавших терапию даклатасвиром и софосбувиром с или без рибавирина 12–24 недели

Терапия комбинацией даклатасвирасунапревир + пэгинтерферон альфа + рибавирин

У пациентов, которым проводилось секвенирование до начала лечения, в исследовании данной комбинации, у 11 % пациентов имелись исходные замены, связанные с резистентностью к даклатасвиру. 90 % пациентов достигли УВО12, у 2,4 % пациентов была невирусологическая неэффективность и у 7,2 % пациентов наблюдалась вирусологическая неэффективность (у 2,4 % пациентов с генотипом 1a имелись замены NS5A-L31M и у 2,4 % — NS5A-Y93F на исходном уровне; у 2,4 % пациентов с генотипом 1b имелась замена NS5A-L31M на исходном уровне).

Терапия комбинацией даклатасвир+пэгинтерферон альфа+рибавирин

Исходный NS5A полиморфизм, приводящий к потере чувствительности к даклатасвиру in vitro (генотип 1a: М28Т, Q30H/R, L31M/V, Y93H/N; генотип 1b: L31M, Y93C/H; генотип 4: L28M, L30C/R, М31V), наблюдался у 7 % пациентов с ВГС генотипа 1а, 16 % — у пациентов с ВГС генотипа 1b и 63 % у пациентов с генотипом 4, не получавших ранее лечения. Большинство пациентов (56 % с генотипом 1a, 75 % с генотипом 1b и 83 % с генотипом 4) с исходными NS5A полиморфизмами достигли УВО12.

На страницу препарата ДАКЛИНЗА

Предыдущий пункт описания препарата ДАКЛИНЗА

Следующий пункт описания препарата ДАКЛИНЗА