ДАБЛОВИР - Фармакокинетика

Одна таблетка препарата Дабловир биоэквивалентна одной таблетке тенофовира дизопроксила фумарата (300 мг) плюс одной капсуле эмтрицитабина (200 мг).

После приёма однократной дозы комбинированного препарата, содержащего фиксированную дозу тенофовира дизопроксила фумарата и эмтрицитабина, натощак или с пищей максимальная концентрация (Сmах) тенофовира дизопроксила фумарата и эмтрицитабина в сыворотке наблюдались в интервале от 1 до 2,75 часов и от 0,75 до 1,75 часа соответственно. Одновременный приём с пищей увеличивает биодоступность препарата, при этом площадь под кривой «концентрация–время» и максимальная концентрация (Сmах) тенофовира возрастали приблизительно на 35 % и 15% соответственно, а содержание эмтрицитабина не менялось.

Тенофовира дизопроксил фумарат

После перорального приёма ВИЧ-инфицированными больными тенофовира дизопроксил фумарат быстро всасывается и превращается в тенофовир. Максимальная концентрация тенофовира в сыворотке достигается через 1 час после приёма натощак и через два часа после приёма с пищей. Биодоступность тенофовира и тенофовира дизопроксила фумарата после приёма внутрь натощак составляет примерно 25 %.

Связывание тенофовира дизопроксила фумарата с белками плазмы человека in vitro составляет менее 0,7 % и 7,2 % в зависимости от концентрации тенофовира от 0,01 до 25 мкг/мл.

В исследованиях in vitro было показано, что ни тенофовира дизопроксил фумарат, ни тенофовир не угнетают ферменты цитохрома P450 человека. В дозах, более чем в 300 раз превышающих терапевтические, тенофовир не воздействовал на метаболические процессы с участием других изоферментов цитохрома P450 (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1). Тенофовира дизопроксил фумарат не воздействует на изоферменты цитохрома P450 за исключением CYP1А1/2 (отмечалось небольшое (6 %), но статистически значимое уменьшение метаболизма субстрата цитохрома CYP1A1/2).

Тенофовир элиминируется главным образом через почки путём клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции.

После однократного перорального приёма дозы препарата период полувыведения (T½) тенофовира составляет примерно 17 часов.

Фармакокинетика тенофовира не зависит от дозы тенофовира дизопроксила фумарата (при режиме дозирования от 75 до 600 мг), также как и в случаях многократного приёма препарата при различном режиме дозирования.

Эмтрицитабин

После перорального приёма эмтрицитабин быстро абсорбируется и максимальная концентрация (Сmах) в плазме достигается через 1–2,75 часа после приёма. После многократного перорального приёма эмтрицитабина у 20 ВИЧ-инфицированных больных Сmах эмтрицитабина в плазме при равновесном состоянии (среднее± стандартное отклонение) составляет 1,8 ± 0,7 мкг/мл, а площадь под кривой «концентрация–время» при 24-часовом интервале между приёмами препарата составляет 10,0 ± 3,1 час × мкг/мл. Средние значения минимальных концентраций препарата в плазме спустя 24 часа после приёма в равновесном состоянии составляют или превышают среднее значение IC90 — концентрации, необходимой для подавления репликации 90 % вирусов in vitro.

Значение средней абсолютной биодоступности эмтрицитабина в капсулах по 200 мг при приёме натощак составляет 93 %. Содержание эмтрицитабина в крови не изменяется при одновременном приёме эмтрицитабина с пищей.

Связывание эмтрицитабина с белками плазмы человека in vitro составляет менее 4 % и не зависит от концентрации в диапазоне 0,02–200 мкг/мл.

Результаты исследований in vitro свидетельствуют об отсутствии ингибирующего влияния эмтрицитабина на изоферменты цитохрома P450 человека.

Эмтрицитабин элиминируется в основном почками путём клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции (приблизительно 86 %) и через кишечник (приблизительно 14 %). 13 % от введённой дозы эмтрицитабина были обнаружены в моче в виде трёх предполагаемых метаболитов. Метаболиты эмтрицитабина включают 3"-сульфоксид диастереомеры (~9 % от дозы) и их конъюгат с глюкуроновой кислотой в форме 2"-О-глюкуронида (~4 % от дозы).

Системный клиренс эмтрицитабина в среднем равен 307 мл/мин. После однократного перорального приёма дозы период полувыведения (T½) эмтрицитабина из плазмы составляет примерно 10 часов. При последующем дозировании в курсовом режиме значение внутриклеточного периода полувыведения эмтрицитабина — 5"трифосфата (активная часть эмтрицитабина) в мононуклеарных клетках периферической крови составляет 39 часов.

При многократном приёме препарата, содержащего эмтрицитабин в дозах от 25 до 200 мг, параметры его фармакокинетики находятся в пропорциональной зависимости от дозы.

Доклинические данные по безопасности

Тенофовира дизопроксил фумарат

Тенофовира дизопроксил фумарат не продемонстрировал значительной канцерогенной активности в длительных исследованиях на крысах при пероральном приёме. У мышей была отмечена низкая частота возникновения опухолей двенадцатиперстной кишки, которые были расценены как вероятно связанные с высокими концентрациями тенофовира дизопроксила фумарата в желудочно-кишечном тракте при введении препарата в достаточно высокой дозе 600 мг/кг. Механизм образования опухоли у мышей и потенциальное значение этого эффекта применительно к людям до конца не известны. В тесте на клетках лимфомы мыши in vitro тенофовира дизопроксил фумарат показал мутагенное действие, но при изучении мутагенного действия in vitro в бактериальном тесте (тест Эймса) были получены отрицательные результаты. В микроядерном тесте у мышей in vivo при введении тенофовира дизопроксила фумарата самцам в дозировке вплоть до 2000 мг/кг результат также был отрицательным.

Эмтрицитабин

Мутагенность: эмтрицитабин не показал мутагенного или кластерного действия в стандартных тестах генетической токсичности.

Канцерогенность: в исследованиях канцерогенности эмтрицитабина при введении крысам и мышам в течение длительного времени не выявлено какого-либо канцерогенного действия препарата.

На страницу препарата ДАБЛОВИР

Предыдущий пункт описания препарата ДАБЛОВИР

Следующий пункт описания препарата ДАБЛОВИР