ДАБЛОВИР - инструкция по применению

Навигация по инструкции препарата

1. Регистрационный номер
2. Торговое наименование
3. Международное непатентованное наименование
4. Лекарственная форма
5. Состав
6. Описание
7. Фармакотерапевтическая группа
8. Код АТХ
9. Фармакодинамика
10. Фармакокинетика
11. Показания к применению
12. Противопоказания
13. С осторожностью
14. Применение при беременности и в период грудного вскармливания
15. Способ применения и дозы
16. Побочное действие
17. Передозировка
18. Взаимодействие с другими лекарственными средствами
19. Особые указания
20. Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
21. Форма выпуска
22. Хранение
23. Срок годности
24. Условия отпуска из аптек
25. Производитель

Регистрационный номер

ЛП-003961

Торговое наименование

Дабловир

Международное непатентованное наименование

Тенофовир + Эмтрицитабин

Лекарственная форма

таблетки, покрытые плёночной оболочкой

Состав

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит:

действующие вещества: тенофовира дизопроксила фумарат 300,0 мг, эмтрицитабин 200,0 мг;

вспомогательные вещества: кроскармеллоза натрия 60,0 мг, лактозы моногидрат 80,0 мг, магния стеарат 10,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая 300,0 мг, крахмал прежелатинизированный 50,0 мг;

оболочка: плёночное покрытие 30,0 мг.

В состав плёночного покрытия входят: поливиниловый спирт (38,60 %), титана диоксид (E171) (28,98 %), тальк (17,50%), полиэтиленгликоль (10,90 %), лецитин (3,00 %), алюминиевый лак на основе красителя индигокармина (E132) (1,00 %), алюминиевый лак на основе красителя жёлтый солнечный закат FCF (E110) (0,02 %).

Описание

Капсуловидные таблетки, покрытые плёночной оболочкой голубого цвета. На поперечном разрезе — ядро белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусное средство

Код АТХ

J05AR03

Фармакодинамика

Дабловир — комбинированный препарат с фиксированной дозой тенофовира дизопроксила фумарата и эмтрицитабина. Дабловир проявляет специфическую активность в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) и вируса гепатита В.

Механизм действия

Тенофовира дизопроксил фумарат in vivo превращается в тенофовир, аналог нуклеозидмонофосфата (нуклеотида) аденозина монофосфата, являющийся нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы. Эмтрицитабин представляет собой нуклеозидный аналог цитидина.

Тенофовир и эмтрицитабин обладают специфической активностью по отношению к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) и вирусу гепатита B.

Тенофовир и эмтрицитабин фосфорилируются под действием внутриклеточных ферментов с образованием тенофовира дифосфата и эмтрицитабина трифосфата соответственно. В исследованиях in vitro было показано, что и тенофовир, и эмтрицитабин при их одновременном присутствии в клетках могут быть полностью фосфорилированы. Тенофовира дифосфат и эмтрицитабина трифосфат конкурируют с натуральными субстратами дезоксиаденозин 5"-трифосфатом и дезокситидин 5"-трифосфатом соответственно, ингибируя обратную транскриптазу ВИЧ-1, результатом чего является терминация синтеза цепи ДНК. И тенофовира дифосфат, и эмтрицитабина трифосфат являются слабыми ингибиторами ДНК-полимераз млекопитающих, не наблюдалось признаков токсичности по отношению к митохондриям in vitro и in vivo.

Противовирусная активность

При использовании комбинированного препарата, содержащего в фиксированной дозе тенофовира дизопроксил фумарат и эмтрицитабин, in vitro отмечался синергизм противовирусной активности. В исследованиях комбинированного применения тенофовира дизопроксил фумарата и эмтрицитабина с ингибиторами протеаз ВИЧ и с нуклеозидными и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ-1 отмечались аддитивные или синергические эффекты.

Тенофовира дизопроксил фумарат

Противовирусная активность тенофовира относительно лабораторных и донорских штаммов ВИЧ-1 оценивалась на колонии клеток лимфобластоидов, первичных моноцитах/макрофагах и лимфоцитах периферической крови. ЕС50 (ЕС50 — концентрация препарата, необходимая для подавления 50 % вирусов) составила 0,04–8,5 мкмоль. Тенофовир проявлял противовирусную активность в культуре клеток в отношении подтипов ВИЧ-1 A, B, C, D, E, F, G и O (ЕС50 находилась в диапазоне 0,5–2,2 мкмоль) и показал выборочное угнетающее действие на некоторые штаммы ВИЧ-2 (ЕС50 находилась в диапазоне 1,6–4,9 мкмоль).

Эмтрицитабин

Противовирусная активность эмтрицитабина относительно лабораторных и донорских штаммов ВИЧ-1 оценивалась на колониях клеток лимфобластоидов (клеточная линия MAGI-CCR5) и мононуклеарных клеток периферической крови. ЕС50 находилась в пределах от 0,0013 до 0,64 мкмоль (0,0003–0,158 мг/мл).

Эмтрицитабин проявил противовирусную активность относительно культуры клеток подтипов ВИЧ-1 A, B, C, D, E, F и G (ЕС50 составила 0,007–0,075 мкмоль) и показал выборочное угнетающее действие на некоторые штаммы ВИЧ-2 (ЕС50 составила 0,007–1,5 мкмоль).

Резистентность

В исследованиях in vitro и у некоторых больных, инфицированных ВИЧ-1, наблюдалась резистентность к тенофовиру и эмтрицитабину, возникновение которой было обусловлено K65R и M184V/I аминокислотными замещениями в обратной транскриптазе ВИЧ соответственно.

Других механизмов появления резистентности к тенофовиру или эмтрицитабину выявлено не было.

Фармакокинетика

Одна таблетка препарата Дабловир биоэквивалентна одной таблетке тенофовира дизопроксила фумарата (300 мг) плюс одной капсуле эмтрицитабина (200 мг).

После приёма однократной дозы комбинированного препарата, содержащего фиксированную дозу тенофовира дизопроксила фумарата и эмтрицитабина, натощак или с пищей максимальная концентрация (Сmах) тенофовира дизопроксила фумарата и эмтрицитабина в сыворотке наблюдались в интервале от 1 до 2,75 часов и от 0,75 до 1,75 часа соответственно. Одновременный приём с пищей увеличивает биодоступность препарата, при этом площадь под кривой «концентрация–время» и максимальная концентрация (Сmах) тенофовира возрастали приблизительно на 35 % и 15% соответственно, а содержание эмтрицитабина не менялось.

Тенофовира дизопроксил фумарат

После перорального приёма ВИЧ-инфицированными больными тенофовира дизопроксил фумарат быстро всасывается и превращается в тенофовир. Максимальная концентрация тенофовира в сыворотке достигается через 1 час после приёма натощак и через два часа после приёма с пищей. Биодоступность тенофовира и тенофовира дизопроксила фумарата после приёма внутрь натощак составляет примерно 25 %.

Связывание тенофовира дизопроксила фумарата с белками плазмы человека in vitro составляет менее 0,7 % и 7,2 % в зависимости от концентрации тенофовира от 0,01 до 25 мкг/мл.

В исследованиях in vitro было показано, что ни тенофовира дизопроксил фумарат, ни тенофовир не угнетают ферменты цитохрома P450 человека. В дозах, более чем в 300 раз превышающих терапевтические, тенофовир не воздействовал на метаболические процессы с участием других изоферментов цитохрома P450 (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1). Тенофовира дизопроксил фумарат не воздействует на изоферменты цитохрома P450 за исключением CYP1А1/2 (отмечалось небольшое (6 %), но статистически значимое уменьшение метаболизма субстрата цитохрома CYP1A1/2).

Тенофовир элиминируется главным образом через почки путём клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции.

После однократного перорального приёма дозы препарата период полувыведения (T½) тенофовира составляет примерно 17 часов.

Фармакокинетика тенофовира не зависит от дозы тенофовира дизопроксила фумарата (при режиме дозирования от 75 до 600 мг), также как и в случаях многократного приёма препарата при различном режиме дозирования.

Эмтрицитабин

После перорального приёма эмтрицитабин быстро абсорбируется и максимальная концентрация (Сmах) в плазме достигается через 1–2,75 часа после приёма. После многократного перорального приёма эмтрицитабина у 20 ВИЧ-инфицированных больных Сmах эмтрицитабина в плазме при равновесном состоянии (среднее± стандартное отклонение) составляет 1,8 ± 0,7 мкг/мл, а площадь под кривой «концентрация–время» при 24-часовом интервале между приёмами препарата составляет 10,0 ± 3,1 час × мкг/мл. Средние значения минимальных концентраций препарата в плазме спустя 24 часа после приёма в равновесном состоянии составляют или превышают среднее значение IC90 — концентрации, необходимой для подавления репликации 90 % вирусов in vitro.

Значение средней абсолютной биодоступности эмтрицитабина в капсулах по 200 мг при приёме натощак составляет 93 %. Содержание эмтрицитабина в крови не изменяется при одновременном приёме эмтрицитабина с пищей.

Связывание эмтрицитабина с белками плазмы человека in vitro составляет менее 4 % и не зависит от концентрации в диапазоне 0,02–200 мкг/мл.

Результаты исследований in vitro свидетельствуют об отсутствии ингибирующего влияния эмтрицитабина на изоферменты цитохрома P450 человека.

Эмтрицитабин элиминируется в основном почками путём клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции (приблизительно 86 %) и через кишечник (приблизительно 14 %). 13 % от введённой дозы эмтрицитабина были обнаружены в моче в виде трёх предполагаемых метаболитов. Метаболиты эмтрицитабина включают 3"-сульфоксид диастереомеры (~9 % от дозы) и их конъюгат с глюкуроновой кислотой в форме 2"-О-глюкуронида (~4 % от дозы).

Системный клиренс эмтрицитабина в среднем равен 307 мл/мин. После однократного перорального приёма дозы период полувыведения (T½) эмтрицитабина из плазмы составляет примерно 10 часов. При последующем дозировании в курсовом режиме значение внутриклеточного периода полувыведения эмтрицитабина — 5"трифосфата (активная часть эмтрицитабина) в мононуклеарных клетках периферической крови составляет 39 часов.

При многократном приёме препарата, содержащего эмтрицитабин в дозах от 25 до 200 мг, параметры его фармакокинетики находятся в пропорциональной зависимости от дозы.

Доклинические данные по безопасности

Тенофовира дизопроксил фумарат

Тенофовира дизопроксил фумарат не продемонстрировал значительной канцерогенной активности в длительных исследованиях на крысах при пероральном приёме. У мышей была отмечена низкая частота возникновения опухолей двенадцатиперстной кишки, которые были расценены как вероятно связанные с высокими концентрациями тенофовира дизопроксила фумарата в желудочно-кишечном тракте при введении препарата в достаточно высокой дозе 600 мг/кг. Механизм образования опухоли у мышей и потенциальное значение этого эффекта применительно к людям до конца не известны. В тесте на клетках лимфомы мыши in vitro тенофовира дизопроксил фумарат показал мутагенное действие, но при изучении мутагенного действия in vitro в бактериальном тесте (тест Эймса) были получены отрицательные результаты. В микроядерном тесте у мышей in vivo при введении тенофовира дизопроксила фумарата самцам в дозировке вплоть до 2000 мг/кг результат также был отрицательным.

Эмтрицитабин

Мутагенность: эмтрицитабин не показал мутагенного или кластерного действия в стандартных тестах генетической токсичности.

Канцерогенность: в исследованиях канцерогенности эмтрицитабина при введении крысам и мышам в течение длительного времени не выявлено какого-либо канцерогенного действия препарата.

Показания к применению

Лечение ВИЧ-1 и ВИЧ-2 инфекции у взрослых (в составе комбинированной антиретровирусной терапии).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к тенофовиру, эмтрицитабину и/или любому другому компоненту препарата;

детский возраст менее 18 лет;

пациенты с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина <30 мл/мин, а также пациенты, которым необходим гемодиализ;

период лактации;

одновременный приём с диданозином, адефовиром и другими препаратами, содержащими тенофовир или эмтрицитабин;

непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция, так как препарат содержит лактозу.

С осторожностью

Пожилой возраст старше 65 лет;

почечная недостаточность с клиренсом креатинина больше 30 мл/мин и меньше 50 мл/мин.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Дабловир следует применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза от лечения для матери превышает потенциальный риск для плода.

ВИЧ-инфицированным женщинам не рекомендуют кормить грудью с целью предупреждения риска постнатальной передачи ВИЧ.

Способ применения и дозы

Внутрь, во время приёма пищи или натощак по 1 таблетке препарата Дабловир 1 раз в сутки.

Антиретровирусная терапия показана, как правило, в течение всей жизни. Длительность терапии препаратом Дабловир определяется индивидуально лечащим врачом.

Коррекция режима дозирования

Пожилые пациенты

Нет информации о подборе дозы пациентам старше 65. Пожилым пациентам подбирать режим дозирования нужно с осторожностью, учитывая большую частоту нарушений функции печени, почек или сердца, а также сопутствующие заболеваний или приём других лекарственных средств.

Нарушение функции почек

Нет необходимости корректировать дозу для пациентов с уровнем клиренса креатинина 50–80 мл/мин. У этих пациентов необходимо проводить постоянный контроль клиренса креатинина и уровня фосфатов в сыворотке крови.

У пациентов с фоновым клиренсом креатинина 30–49 мл/мин интервал между приёмами доз препарата следует корректировать в соответствии с рекомендациями, приведёнными в таблице 1. При лечении таких пациентов следует следить за клинической реакцией на лечение и за функцией почек.

Таблица 1. Коррекция дозы у пациентов с изменённым клиренсом креатинина

Нарушение функции печени

Безопасность и эффективность препарата Дабловир не установлены у пациентов с выраженными нарушениями функции печени.

Фармакокинетика препарата Дабловир и эмтрицитабина не изучалась у пациентов с нарушением функции печени.

Фармакокинетика тенофовира изучалась у пациентов с печёночной недостаточностью, и было показано, что коррекции дозы тенофовира таким пациентам не требуется.

С учётом минимального печеночного метаболизма и преимущественного выведения эмтрицитабина почками представляется маловероятной необходимость коррекции дозы препарата Дабловир при нарушении функции печени.

Побочное действие

Так как Дабловир содержит тенофовира дизопроксил фумарат и эмтрицитабин, при его приёме возможно возникновение побочных реакций, по характеру и степени тяжести сходных с теми, которые ассоциируются с этими антиретровирусными препаратами.

Побочные действия классифицировали по частоте согласно рекомендациям ВОЗ следующим образом: очень часто (≥10 %), часто (≥1 % и <10 %), нечасто (≥0,1 % и <1 %), редко (≥0,01 % и <0,1 %), очень редко (<0,01 %).

Классификация НПР в соответствии с MedDRA.

Таблица 2. Нежелательные явления, связанные с применением каждого из компонентов препарата.

Следующие нежелательные реакции могут появляться при применении комбинированной антиретровирусной терапии.

Метаболические нарушения — гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гиперлактатемия, липодистрофия, в том числе потеря периферического и лицевого подкожного жира, увеличение внутрибрюшного и висцерального жира, молочная гипертрофия, дорсоцервикальное ожирение (горб буйвола).

Остеонекроз — зарегистрированы случаи остеонекроза, особенно у пациентов с факторами риска или при длительной комбинированной противовирусной терапии. Частота неизвестна.

Синдром восстановления иммунитета — могут возникнуть воспалительные реакции в ответ на бессимптомные или резидуальные оппортунистические инфекции, такие как цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая микобактериальная инфекция и пневмония, аутоиммунные нарушения (например, болезнь Грейвса), которые могут возникнуть через несколько месяцев после начала лечения.

Передозировка

Клинические данные по применению препарата Дабловир в дозах, превышающих терапевтические дозы, отсутствуют.

В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением врача для выявления признаков токсичности. При необходимости — проводить стандартную поддерживающую терапию. Гемодиализом выводится до 30 % дозы эмтрицитабина и приблизительно 10 % дозы тенофовира дизопроксила фумарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Взаимодействия с участием тенофовира

Диданозин. При одновременном приёме тенофовира с диданозином системная экспозиция диданозина увеличивается на 40–60 %, в связи с чем возрастает риск развития побочных эффектов диданозина (таких как панкреатит, лактат-ацидоз, в том числе с летальным исходом). Одновременное назначение тенофовира и диданозина в дозе 400 мг в сутки приводило к уменьшению количества СD4-лимфоцитов (вероятно, за счёт внутриклеточного взаимодействия увеличивается фосфорилирование диданозина). Совместное применение препарата Дабловир и диданозина не рекомендуется.

Адефовир. Дабловир не следует применять одновременно с адефовиром, так как в исследованиях in vitro показано практически идентичное противовирусное действие тенофовира и адефовира.

Энтекавир. При одновременном назначении тенофовира с энтекавиром не выявлено значимых лекарственных взаимодействий.

Атазанавир/ритонавир. Атазанавир проявил способность повышать концентрацию тенофовира. Механизм такого взаимодействия не установлен. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, которые вместе с препаратом Дабловир получают атазанавир, на случай возникновения нежелательных явлений, связанных с приёмом тенофовира. При совместном назначении с препаратом Дабловир рекомендуется принимать атазанавир 300 мг вместе с ритонавиром 100 мг. Не следует принимать препарат Дабловир одновременно с атазанавиром без ритонавира.

Лопинавир/ритонавир. Коррекция дозы не предусмотрена. При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром происходит увеличение AUC тенофовира на 32 %, что потенциально может привести к появлению побочных эффектов тенофовира, включая почечные нарушения. Необходим тщательный контроль функции почек.

Дарунавир/ритонавир. Коррекция дозы не предусмотрена. При одновременном применении с дарунавиром/ритонавиром происходит увеличение AUC тенофовира на 22 %, что потенциально может привести к появлению побочных эффектов тенофовира, включая почечные нарушения. Необходим тщательный контроль функции почек.

Нефротоксичные лекарственные препараты. Тенофовир выводится из организма, в основном, через почки. Одновременное применение препарата Дабловир с препаратами, которые влияют на функцию почек или конкурируют за активную канальцевую секрецию, может повысить концентрацию в сыворотке крови тенофовира и/или других совместно применяемых препаратов, которые выводятся почками.

Необходимо избегать применения препарата Дабловир одновременно или после недавнего лечения нефротоксичными препаратами. Примерами таких препаратов, но не ограниченных этим списком, могут быть аминогликозиды, амфотрецин B, фоскарнет, пентамидин, ванкомицин, цидофовир, ганцикловир или интерлейкин-2.

С учетом того, что такролимус оказывает влияние на почечную функцию, рекомендован тщательный мониторинг состояния пациента при совместном назначении такролимуса с препаратом Дабловир.

Не наблюдалось клинически значимых лекарственных взаимодействий между тенофовиром и эмтрицитабином, ламивудином, индинавиром, эфавирензом, нелфинавиром, саквинавиром (бустированным ритонавиром), метадоном, рибавирином, рифампицином, гормональными пероральными контрацептивами (норгестимат/ этинилэстрадиол).

Взаимодействия с участием эмтрицитабина

Не наблюдалось клинически значимых лекарственных взаимодействий между эмтрицитабином и фамцикловиром, индинавиром, ставудином, тенофовира дизопроксила фумаратом, зидовудином.

Взаимодействие эмтрицитабина с атазанавиром/ритонавиром; лопинавиром/ритонавиром; дарунавиром/ритонавиром; диданозином не изучено.

Особые указания

Общие

Дабловир — это комбинированный препарат с фиксированной дозой тенофовира дизопроксила фумарата и эмтрицитабина. Поэтому это лекарственное средство не следует назначать одновременно с препаратами, которые содержат тенофовир, эмтрицитабин или с препаратами, которые содержат ламивудин (из-за его сходства с эмтрицитабином) или адефовир (из-за его сходства с тенофовиром). Это такие препараты, как Виреад (тенофовир), Эмтрива (эмтрицитабин), Атрипла (эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовир), Комбивир (ламивудин/зидовудин), Эпивир (ламивудин), Эпивир-HBV (ламивудин), Эпзиком (абакавир/ламивудин), Тризивир (абакавир/ламивудин/зидовудин), Гепсера (адефовир), Эвиплера (эмтрицитабин/рилпивирин/тенофовир).

Не рекомендуется применение препарата Дабловир как составного элемента трёхкомпонентной нуклеозидной схемы лечения.

Во избежание осложнений Дабловир применяют под контролем врача, имеющего опыт ведения ВИЧ-инфицированных пациентов.

Пациентов необходимо предупредить, что им не следует одновременно самостоятельно применять другие препараты.

Нерегулярный приём препарата может привести к развитию устойчивости вируса и снижению эффективности лечения.

Пациентов следует информировать о том, что терапия препаратом Дабловир не снижает риска передачи ВИЧ другим людям при половых контактах или переливании крови и поэтому не отменяет необходимости соблюдения соответствующих мер предосторожности.

Лактатацидоз/выраженная гепатомегалия с жировой дистрофией

При применении у ВИЧ-инфицированных лиц нуклеотидных и нуклеозидных аналогов в сочетании с другими антиретровирусными препаратами сообщалось о развитии лактатацидоза и выраженного увеличения печени с её жировой дистрофией, включая случаи с летальным исходом.

Клинические и лабораторные признаки лактатацидоза выявляются обычно через несколько месяцев после начала лечения, но возможно развитие данного осложнения и в более короткие сроки. Чаще развивается у пациентов с заболеваниями печени и у тучных пациентов, особенно у женщин.

В связи с высоким риском развития лактатацидоза следует соблюдать осторожность при назначении препарата Дабловир пациентам (особенно женщинам с избыточной массой тела) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболеваний печени и жировой дистрофии печени (включая некоторые лекарственные препараты и алкоголь).

Особую группу риска могут представлять пациенты с сочетанной инфекцией вирусом гепатита C, получающие терапию интерфероном альфа и рибавирином.

Приём нуклеозидных или нуклеотидных аналогов следует прекратить у пациентов с симптомами гиперлактатемии, метаболическим лактоацидозом, прогрессирующей гепатомегалией или быстрым повышением активности аминотрансфераз.

При появлении у пациента клинических (тошнота, рвота, боли в животе, общее недомогание, потеря аппетита, потеря веса, нарушение дыхания, неврологические симптомы — нарушение двигательных функций, мышечная слабость) или лабораторных признаков лактат-ацидоза (содержание молочной кислоты в сыворотке крови выше 5 ммоль/л), или явной гепатотоксичности (которые могут включать увеличение печени и стеатоз даже при отсутствии выраженного повышения активности трансаминаз), лечение препаратом Дабловир следует прекратить.

Пациенты, одновременно инфицированные ВИЧ и вирусом гепатита B или C

Риск гепатотоксического действия антиретровирусных препаратов у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и вирусом гепатита выше, чем при наличии только ВИЧ инфекции. Поэтому пациенты с хроническим гепатитом B или C, которые одновременно принимают антиретровирусные препараты, находятся в группе повышенного риска неблагоприятного влияния на печень с возможным летальным исходом. За такими пациентами должно вестись тщательное наблюдение, как клиническое, так и лабораторное.

Всем ВИЧ-инфицированным пациентам перед началом антиретровирусной терапии рекомендуется провести анализ на наличие хронического гепатита B или C.

Не установлена эффективность и безопасность применения препарата Дабловир в терапии хронического гепатита В. Эмтрицитабин, тенофовир и их комбинация продемонстрировали свою активность против вируса гепатита B в исследованиях фармакодинамики. Ограниченный опыт применения позволяет предположить, что эмтрицитабин и тенофовир обладают активностью против вируса гепатита B при использовании в составе комбинированной антиретровирусной терапии ВИЧ-инфекции.

У больных, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита B, после прекращения терапии препаратом Дабловир могут возникать тяжёлые обострения гепатита. У пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита B, которые прекратили применение препарата Дабловир, функцию печени следует контролировать клиническими и лабораторными методами, по крайней мере, на протяжении 6 месяцев. В ряде случаев может потребоваться возобновление терапии хронического гепатита B. У больных с тяжёлым заболеванием печени (цирроз) не рекомендуется прекращать лечение, поскольку возникающее после отмены терапии обострение гепатита может привести к декомпенсации функции печени.

Следует соблюдать осторожность при назначении нуклеотидных и нуклезидных аналогов пациентам с сопутствующим гепатитом C, получающим терапию препаратами интерферона альфа и рибавирина, в связи с высоким риском развития лактатацидоза. Таких пациентов необходимо тщательно наблюдать, контролировать лабораторные показатели.

Пациенты с нарушением со стороны почек

Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат выводятся, в основном, почками.

При использовании тенофовира в клинической практике сообщалось о случаях выявления почечной недостаточности, острой почечной недостаточности, повышения концентрации креатинина, гипофосфатемии, почечной тубулопатии проксимального типа (включая синдром Фанкони).

Всем пациентам рекомендуется определять клиренс креатинина перед началом лечения, а также во время терапии препаратом Дабловир по клиническим показаниям. У больных с риском развития нарушения функции почек, включая пациентов, у которых ранее были выявлены нарушения функции почек, в том числе при терапии адефовиром, необходимо постоянно контролировать клиренс креатинина и концентрацию фосфора в сыворотке крови.

Потенциальную пользу от приёма препарата Дабловир следует оценивать в сравнении с потенциальным риском токсического влияния на почки.

Следует избегать назначения препарата Дабловир одновременно или после недавнего применения нефротоксических препаратов.

Влияние на костную систему

В клиническом исследовании наблюдалось уменьшение минеральной плотности костной ткани в костях поясничного отдела и бедренных костях во время лечения комбинированным препаратом, содержащим фиксированную дозу тенофовира дизопроксил фумарата и эмтрицитабина. Большинство случаев снижения минеральной плотности костной ткани наблюдалось на протяжении первых 24–48 недель и сохранялось в течение 144 недель исследования.

Следует наблюдать за состоянием костной ткани ВИЧ-инфицированных пациентов с патологическими переломами костей в анамнезе и риском остеопении. При подозрении на аномалию со стороны костной системы необходимо провести соответствующее обследование.

Липодистрофия

У пациентов, получавших антиретровирусную терапию, наблюдали перераспределение аккумуляцию жировой клетчатки, включая ожирение в области живота, дорсоцервикальное отложение жира («горб бизона»), потерю жировой ткани на конечностях, потерю жировой ткани на лице, увеличение груди и «кушингоидный вид». Механизм развития и долгосрочные эффекты данных изменений неизвестны. Причинно-следственная связь не установлена.

Синдром восстановления иммунитета

Сообщалось о синдроме восстановления иммунитета у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию. В начальной фазе комбинированного антиретровирусного лечения у пациентов с тяжёлой степенью иммунодефицита возможно развитие обострения бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций (инфекции, вызванные Mycobacterium avium, цитомегаловирусная инфекция, пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii (РСР), или туберкулёз), что может потребовать дальнейшего обследования и лечения.

Такие реакции наблюдаются, как правило, в первые несколько недель или месяцев применения антиретровирусной терапии, пациенты при этом должны находиться под тщательным клиническим наблюдением специалистов, имеющих опыт лечения пациентов с заболеваниями, ассоциированными с ВИЧ-инфекцией.

На фоне синдрома восстановления иммунитета возможно также формирование аутоиммунных заболеваний (диффузный токсический зоб (болезнь Грейвса), полимиозит, синдром Гийенна-Барре). Время первичных проявлений варьирует, и заболевание может возникать через много месяцев после начала терапии и иметь атипичное течение.

Тройная терапия нуклеоз(т)идными ингибиторами обратной транскриптазы

Клинические исследования у ВИЧ-инфицированных пациентов показали, что схемы, содержащие три нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы (НИОТ), как правило, менее эффективны, чем тройная терапевтическая схема, содержащая два НИОТ в сочетании либо с ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ), либо ингибитором протеазы ВИЧ-1. Сообщалось о снижении частоты вирусологического ответа при назначении тройной терапии нуклеозидами (тенофовир в комбинации с абакавиром и ламивудином, так же как и в комбинации с ламивудином и диданозином), а также развитии резистентности на ранней стадии применения указанных комбинаций при приёме препаратов 1 раз в сутки.

Таким образом, тройные схемы НИОТ следует использовать с осторожностью. У пациентов, принимающих тройной режим только из НИОТ, должно быть проведено тщательное обследование и рассмотрен вопрос о модификации терапии.

Остеонекроз

Хотя этиология остеонекроза считается мультифакторной (включая приём глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, тяжёлая иммуносупрессия, повышенный индекс массы тела), имеются сообщения о таких случаях, особенно у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или продолжительно получающих антиретровирусную терапию. Пациенты должны обратиться за консультацией к лечащему врачу при появлении таких симптомов, как вялость, скованность, боли в суставах или при появлении затруднений при движении.

Митохондриальная дисфункция

Аналоги нуклеотидов и нуклеозидов проявляют способность вызвать митохондриальные повреждения in vitro и in vivo. Имеются данные о развитии митохондриальных дисфункций у ВИЧ-негативных детей, подвергавшихся воздействию аналогов нуклеозидов в период внутриутробного развития и/или постнатально. Основными проявлениями митохондриальной дисфункции, часто преходящими, были анемия, нейтропения, гиперлактатемия и повышение активности липазы. Сообщалось о некоторых отсроченных неврологических нарушениях (гипертония, судороги, нарушение поведения). В настоящее время неизвестно являлись ли эти неврологические нарушения преходящими или постоянными. Дети, подвергшиеся воздействию аналогов нуклеозидов в период внутриутробного развития, в том числе ВИЧ-негативные, имеющие описанные или похожие симптомы, должны находиться под клиническим и лабораторным наблюдением на предмет выявления у них митохондриальной дисфункции.

Заболевания печени

Гепатотоксические реакции возникают в разное время на фоне приёма комбинированной антиретровирусной терапии. Риск развития гепатотоксичности при применении комбинированной антиретровирусной терапии выше у пациентов с исходными нарушениями функции печени. За пациентами с заболеваниями печени, получающими Дабловир в составе комбинированной антиретровирусной терапии, следует вести тщательное наблюдение; при появлении признаков ухудшения функции печени следует рассмотреть вопрос о возможности прерывания или отмены терапии.

Применение у особых групп пациентов

Пожилой возраст

Следует с осторожностью подбирать дозу для пожилых пациентов, учитывая большую частоту нарушений функции печени, почек или сердца, а также сопутствующие заболевания или приём других лекарственных средств.

Нарушение функции почек

Рекомендовано увеличение интервала между приёмами препарата у пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин. Препарат не должен назначаться пациентам с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин или с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения диализа (см. раздел «Коррекция режима дозирования»).

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Не проводились исследования влияния препарата на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Пациентов следует проинформировать о возможном головокружении при лечении препаратом. При появлении головокружения следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 300 мг + 200 мг.

По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из фольги алюминиевой и пленки ПВХ.

По 3 или 9 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению в пачку из картона.

Хранение

Хранить в оригинальной упаковке, в защищённом от света месте, при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту.

Производитель

БИОКАД, ЗАО,

Российская Федерация

Ссылки на отдельные разделы инструкции препарата ДАБЛОВИР