ЦЕЛЗЕНТРИ - Фармакодинамика

Механизм действия

Маравирок принадлежит к классу препаратов — антагонистов хемокиновых рецепторов CCR5. Маравирок селективно связывается с хемокиновыми рецепторами CCR5, предотвращая проникновение ВИЧ-1, тропного к данным рецепторам, внутрь клетки.

Фармакодинамические эффекты

Противовирусная активность в культуре клеток

Ингибирующая концентрация, при которой активность возбудителя in vitro подавляется на 90 % (ЕС90), в 43 первичных клинических изолятах CCR5-TponHoro ВИЧ-1 составила 0,57 (0,06–10,7) нг/мл (несвязная фракция), без значимых изменений между различными протестированными подтипами.

При совместном использовании с другими антиретровирусными препаратами в культуре клеток маравирок не продемонстрировал антагонизма с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ), ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (ННИОТ), ингибиторами протеазы ВИЧ (ИП), а также ВИЧ ингибитором слияния — энфувиртидом.

Резистентность

Устойчивость вируса к маравироку может проявляться двумя путями: за счёт селекции вируса, способного связываться с хемокиновыми рецепторами CXCR4 в качестве корецептора для входа в клетку (СХСЧ4-тропный вирус), либо селекции вируса, продолжающего использовать исключительно CCR5 рецепторы (ССВ5-тропный вирус) в присутствии маравирока.

Резистентность в культуре клеток

Варианты ВИЧ-1, обладающие пониженной чувствительностью к маравироку, были отобраны в культуре клеток путём нескольких пассажей СХЖ5-тропных клинических изолятов вирусов. Устойчивые к маравироку вирусы оставались CCR5-TponHbiMH, конверсии CCR5-TponHoro вируса в СХСВ4-тропный не происходило.

Фенотипическая резистентность: кривые зависимости ингибирующих концентраций для устойчивых к маравироку вирусов не достигали 100 % угнетения в испытаниях, использовавших серии разведений маравирока.

Генотипическая резистентность: было обнаружено накопление мутаций в оболочечном гликопротеине gpl20 (вирусный белок, который связывается с корецептором CCR5). Таким образом, связь этих мутаций с чувствительностью к маравироку у других вирусов неизвестна. Положение этих мутаций в различных изолятах не было постоянным. Перекрёстная резистентность: все клинические изоляты ВИЧ-1, устойчивые к НИОТ, ННИОТ, ИП ВИЧ и энфувиртиду, были чувствительны к маравироку в культуре клеток. Устойчивые к маравироку вирусы в культуре клеток оставались чувствительными к ингибитору слияния энфувиртиду и к ИП ВИЧ саквинавиру.

Резистентность In vivo

Оба пути развития устойчивости наблюдались в клинических исследованиях маравирока как у пациентов, ранее не получавших лечения, так и у пациентов с ранее проводившейся антиретровирусной терапией.

Наличие СХС114-тропного вируса при неудаче лечения обусловлено его присутствием в исходной вирусной популяции. Проведение теста для исключения присутствия этого варианта ВИЧ до назначения маравирока сокращает риск неудачи терапии, связанной с данным путём развития устойчивости. У пациентов с неудачей терапии и имеющих только 115-тропные вирусы маравирок может быть рассмотрен как сохраняющий активность, если максимальное значение показателя ингибирования (MPI) > 95 % (тест Phenosense Entry). Остаточная активность in vivo для вирусов со значением MPI < 95 % не была определена.

Генотипическая резистентность: ключевые мутации (в петле V3) не могут быть указаны из-за высокой вариабельности последовательности V3 и малым количеством проанализированных образцов.

Резистентность у пациентов с ранее проводившейся антиретровирусной терапией В пилотных исследованиях у 7,6 % пациентов, получавших антиретровирусную терапию ранее, за период между скринингом и началом лечения (4–6 недель) изменялся тропизм вирусов с CCR5 на CXCR4 либо двойной и/или смешанный.

На страницу препарата ЦЕЛЗЕНТРИ

Предыдущий пункт описания препарата ЦЕЛЗЕНТРИ

Следующий пункт описания препарата ЦЕЛЗЕНТРИ