АДЕМПАС - Фармакодинамика

Механизм действия

Риоцигуат является стимулятором растворимой гуанилатциклазы (рГЦ), фермента сердечно-лёгочной системы и рецептора оксида азота (NO).

При связывании NO с рГЦ фермент катализирует синтез сигнальной молекулы циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Внутриклеточный цГМФ играет важную роль в регуляции процессов, влияющих на тонус сосудов, пролиферацию, фиброз и воспаление.

Лёгочная гипертензия ассоциируется с эндотелиальной дисфункцией, нарушением синтеза оксида азота и недостаточной стимуляцией метаболического пути ΝΟ-рГЦ-цГМФ. Риоцигуат имеет двойной механизм действия. Он сенсибилизирует цГМФ к эндогенному NO путём стабилизации связи NO-цГМФ. Риоцигуат также напрямую стимулирует рГЦ через другой участок связи, независимо от NO.

Риоцигуат восстанавливает метаболический путь ΝΟ-рГЦ-цГМФ и вызывает увеличение продукции цГМФ.

Эффективность у пациентов с хронической тромбоэмболической лёгочной гипертензией (ХТЭЛГ)

Эффективность оценивалась в ходе рандомизированного двойного слепого международного многоцентрового плацебо-контролируемого исследования III фазы (CHEST-1), включавшего неоперабельных пациентов или пациентов, с персистирующей и/или рецидивирующей ХТЭЛГ после проведённой лёгочной эндартерэктомии (группа 4, по классификации Всемирной организации здравоохранения, ВОЗ). В исследование был включён 261 пациент с различной степенью тяжести заболевания (функциональными классами, ФК), из них 31 % пациентов относится ко II функциональному классу по классификации ВОЗ (ФК I ВОЗ), 64 % — ФК III ВОЗ, со средней дистанцией в тесте 6-минутной ходьбы (6МХТ, 150 — 450 м) 347 м.

Первичная конечная точка эффективности: изменение дистанции в 6МХТ к 16 неделе по сравнению с исходной

В ходе лечения достигнуты результаты:

изменение в дистанции 6МХТ к 16 неделе в группе риоцигуата на 46 м по сравнению с плацебо (р<0,0001);

существенное снижение лёгочного сосудистого сопротивления (ЛСС) р<0,0001, плацебо-корригированное среднее изменение от исходного — 246 дин × с × см-5; 95 % доверительный интервал (ДИ) от -303 до -190; р<0,0001;

существенное снижение Ν-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP), плацебо-корригированное среднее изменение от исходного -444 нг/л, ДИ от -843 до -45 в группе риоцигуата по сравнению с плацебо;

существенное улучшение как минимум на один ФК на 16 неделе в группе риоцигуата у 33 % пациентов, в группе плацебо — 15 %; снижение как минимум на один ФК у 5 % пациентов в группе риоцигуата, 7 % в группе плацебо (p = 0,0026). ФК без изменений у 62 % пациентов группы риоцигуата, 78 % — в группе плацебо.

Наблюдалось улучшение гемодинамических параметров в группе риоцигуата по сравнению с плацебо: статистически значимое снижение ЛСС, среднего давления в лёгочной артерии (сДЛА) (минус 5,0 мм ртутного столба, р<0,0001) и увеличение сердечного индекса (СИ) на 0,47 л/мин/м2; (р<0,0001).

Долговременное лечение ХТЭЛГ (CHEST-2) включало 237 пациентов, которые завершили исследование CHEST-1. Средняя продолжительность лечения на момент среза данных — 388 дней. В исследовании CHEST-2 наблюдались дальнейшие улучшения со стороны дистанции 6МХТ и ФК. Однолетняя выживаемость — 98 %.

Эффективность у пациентов с лёгочной артериальной гипертензией (ЛАГ)

Эффективность оценивалась в ходе рандомизированного двойного слепого международного многоцентрового плацебо-контролируемого исследования III фазы (PATENT-1), в котором принимало участие 443 пациента (исходный клинический статус: 42 % ФК II, 54 % ФК III по классификации ВОЗ, средняя дистанция в 6МXТ (150 — 450 м) 363 м), не получавших лечения, либо получавших терапию антагонистами рецепторов эндотелина (ЭРА) или аналогом простациклина (АП) (ингаляционно, внутрь или подкожно). Популяция пациентов включала в себя мужчин и женщин в возрасте от 18 до 80 лет; 61 % — идиопатическая ЛАГ, 2 % — наследственная ЛАГ, 25 % — ЛАГ, ассоциированная с болезнями соединительной ткани, 8 % — ЛАГ, ассоциированная с врождённым пороком сердца, 3 % — ЛАГ, ассоциированная с портальной гипертензией, 1 % — ЛАГ, ассоциированная с приёмом аноректиков или амфетамина (группа 1 по классификации ВОЗ).

Первичная конечная точка эффективности: изменение дистанции в 6МХТ к 12 неделе

В ходе лечения достигнуты результаты:

изменение дистанции 6МХТ к 12 неделе в группе риоцигуата на 36 м по сравнению с плацебо (р<0,0001);

существенное снижение ЛСС р<0,0001, плацебо-корригированное среднее изменение от исходного -226 дин × с × см-5; 95 % ДИ от -281 до -170; р<0,0001;

существенное снижение NT-proBNP плацебо-корригированное среднее изменение от исходного -432 нг/л, 95 % ДИ от -782 до -82 в группе риоцигуата по сравнению с плацебо;

существенное улучшение как минимум на один ФК в группе риоцигуата у 21 % пациентов, в группе плацебо — 14 %;

отсрочка клинического ухудшения по времени отмечалась в группе риоцигуата (p = 0,0046; стратифицированный лог-ранговый критерий);

значительно меньше проявлений клинического ухудшения к 12 неделе в группе риоцигуата (1,2 %) в сравнении с плацебо (6,3 %) (p = 0,0285, критерий Мантеля-Гензеля);

оценка одышки по шкале Борга: существенное улучшение (-0,4 для риоцигуата в сравнении с +0,1 для плацебо; p = 0,0022).

Наблюдалось улучшение гемодинамических параметров в группе риоцигуата по сравнению с плацебо: сДЛА (минус 3,8 мм ртутного столба, р<0,0001) и увеличение СИ (на 0,56 л/мин/м2; р<0,0001).

Долговременное лечение ЛАГ (PATENT-2) включало 363 пациента, которые завершили исследование PATENT-1. Средняя продолжительность лечения на момент среза данных — 438 дней. В исследовании PATENT-2 наблюдались дальнейшие улучшения со стороны дистанции 6МХТ и ФК. Однолетняя выживаемость — 96 %.

На страницу препарата АДЕМПАС

Предыдущий пункт описания препарата АДЕМПАС

Следующий пункт описания препарата АДЕМПАС