ЗОЛИНЗА - Фармакокинетика

Всасывание

После однократного перорального приёма вориностата в дозе 400 мг одновременно с жирной пищей пациентами с рефрактерными или рецидивирующими распространёнными опухолями средние значения ± стандартное отклонение площади под кривой "концентрация — время" (AUC), максимальной плазменной концентрации препарата (Cmax и медианы (диапазона) времени достижения максимальной концентрации (Cmax) составили 5,5 ± 1.8 мкмоль/лхчас, 1,2 ± 0,62 мкмоль/л и 4 (2-10) ч соответственно.

После однократного перорального приёма препарата в дозе 400 мг натощак средние значения AUC, Cmax и медианы Tmax составили 4,2 ±1,9 мкмоль/л*час, 1,2 ± 0,35 мкмоль/л и 1,5 (0,5-10) ч соответственно. Таким образом, одновременный прием вориностата с жирной пищей сопровождается увеличением (на 33 %) всасывания и незначительным снижением скорости всасывания (задержка наступления Tmax на 2,5 ч) по сравнению с приёмом препарата натощак. В целом предполагается, что эти незначительные отклонения фармакокинетических параметров не имеют клинической значимости.

При пероральном многократном приёме вориностата в дозе 400 мг одновременно с пищей значения AUC, Cmax и медианы Tmax в равновесном состоянии составили 6,0 ± 2,0 мкмоль/л ч, 1,2 ±0,53 мкмоль/л и 4 (0,5-14) ч соответственно.

Распределение

В диапазоне плазменных концентраций от 0,5 до 50 мкг/мл примерно 71 % вориностата связывается с белками плазмы. Вориностат быстро проходит через плацентарный барьер у крыс и кроликов при введении в суточных дозах 15 мг/кг и 150мг/кг соответственно (что соответствует меньшему значению экспозиции, чем у человека по данным AUC0-24) с достижением трансплацентарного равновесия примерно в течение 30 мин после введения.

Метаболизм

Основными путями метаболизма вориностата являются реакции глюкуронизации и гидролиза с последующим β-окислением.

Были измерены плазменные концентрации двух метаболитов — О-глюкуронида вориностата и 4-анилино-4-оксобутановой кислоты. Оба метаболита фармакологически неактивны. По сравнению с вориностатом, в равновесном состоянии экспозиция О-глюкуронида вориностата и 4-анилино-4-оксобутановой кислоты в сыворотке крови превышает экспозицию вориностата примерно в 4 и 13 раз соответственно. Проведенные исследования in vitro на микросомах печени человека указывают на незначительную биотрансформацию препарата ферментами системы цитохрома P450 (CYP).

Выведение

Вориностат преимущественно метаболизируется в печени. Почками выводится в неизменённом виде менее 1 % введенной дозы. Следовательно, почечная экскреция практически не влияет на выведение препарата из организма. По достижении равновесного состояния в моче обнаруживали два фармакологически неактивных метаболита вориностата — О- глюкуронид вориностата в количестве 16 ± 5,8 % от введенной дозы вориностата и 4-анилино-4-оксобутановую кислоту в количестве 36 ± 8,6 % от введенной дозы вориностата. Таким образом, количество обнаруживаемых в моче неизмененного вориностата и двух указанных метаболитов составило в среднем 52 ± 13,3 % от принятой дозы вориностата. Период полувыведения вориностата и О-глюкуронида составил около 2,0 ч, а период полувыведения 4- анилино-4-оксобутановой кислоты примерно 11 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

По данным анализа ограниченного объёма данных пол, раса и возраст пациентов не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры вориностата.

Дети

Фармакокинетические параметры вориностата у детей и подростков до 18 лет не изучены.

Пациенты с печёночной недостаточностью

Вориностат противопоказан к применению у пациентов с тяжёлой степенью печёночной недостаточности. У пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой и средней степени препарат необходимо применять с осторожностью. Эти рекомендации основаны на данных фармакокинетических исследований у пациентов с лёгкой (общий билирубин выше верхнего предела нормы (>1,0=1,5) или общий билирубин ниже или соответствует верхнему пределу нормы и активность аспартатаминотрансферазы выше верхнего предела нормы), средней (общий билирубин в 1,5-3 раза выше верхнего предела нормы) и тяжёлой (общий билирубин более чем в 3 раза выше верхнего предела нормы) степенями печёночной недостаточности. Эти исследования предполагают, что у пациентов с тяжёлой степенью печёночной недостаточности после приёма вориностата риск дозозависимой токсичности выше, чем у пациентов без нарушений функции печени, (даже при приёме сниженной дозы препарата).

Переносимая суточная доза вориностата для пациентов с лёгкой и средней степенью печёночной недостаточности составляет 300 мг и 200 мг соответственно.

В целом из исследований исключили пациентов с тяжёлой степенью печёночной недостаточности. Однако есть ограниченное число пациентов с печёночной недостаточностью средней степени, которые были включены в клинические исследования. Не обнаружено клинически значимого различия в развитии побочных эффектов, связанных с функцией печени, у пациентов с печеночными нарушениями в анамнезе по сравнению с пациентами без таковых.

Пациенты с почечной недостаточностью

Фармакокинетические параметры вориностата у пациентов с почечной недостаточностью не изучены. Следует отметить, что почечная экскреция не влияет на выведение вориностата из организма.

На страницу препарата ЗОЛИНЗА

Предыдущий пункт описания препарата ЗОЛИНЗА

Следующий пункт описания препарата ЗОЛИНЗА