ЗИЛАКОМБ - Фармакокинетика

Всасывание: ламивудин и зидовудин хорошо всасываются из кишечника. У взрослых после приёма внутрь биодоступность ламивудина составляет 80-85 %, а зидовудина — 60- 70 %.

Исследование биоэквивалентности было проведено с целью сравнения препарата фиксированной комбинации ламивудин/зидовудин с приёмом ламивудина (150 мг) и зидовудина (300 мг) по отдельности, принятыми внутрь одновременно, при этом исследовались степень всасывания и влияние пищи. Прием комбинированного препарата ламивудин/зидовудин эквивалентен приёму натощак ламивудина и зидовудина по отдельности.

После приёма комбинации ламивудин/зидовудин внутрь максимальные концентрации (Сmах) ламивудина и зидовудина отмечались через 0,75 (0,5-2) ч и 0,5 (0,25-2) ч и составили 1,5 (1,3-1,8) мг/мл и 1,8 (1,5-2,2) мг/мл соответственно.

Степень всасывания ламивудина и зидовудина (основываясь на значении площади под кривой «концентрация–время» AUC) и период полувыведения (T½) после приёма с пищей были сходными с показателями после приёма натощак, хотя скорость всасывания несколько замедлялась.

Прием измельченных таблеток вместе с небольшим количеством полутвердой пищи или жидкости не влияет на фармакологические свойства препарата и, следовательно, на клиническое действие. Этот вывод сделан на основе физико-химических и фармакокинетических характеристик действующих веществ при условии, что пациент немедленно принимает 100 % измельченной таблетки.

Распределение: средний кажущийся объём распределения (Vd) для ламивудина и зидовудина составляет 1,3 и 1,6 л/кг соответственно. Ламивудин имеет линейную фармакокинетику при использовании в терапевтических дозах и ограниченно связывается с альбумином плазмы крови (менее 36 % сывороточного альбумина in vitro). Зидовудин связывается с белками плазмы крови на 34-36 %. Таким образом, взаимодействие ламивудина и зидовудина с другими лекарственными препаратами посредством замещения белковых связей маловероятно.

Установлено, что ламивудин и зидовудин проникают в центральную нервную систему и спинномозговую жидкость. Через 2-4 ч после перорального приёма отношения между концентрацией ламивудина и зидовудина в ликворе и в сыворотке крови составляют в среднем 0,12 и 0,5 соответственно.

Метаболизм: ламивудин выводится из организма преимущественно почками в неизменённом виде. Метаболические взаимодействия ламивудина маловероятны ввиду незначительного метаболизма в печени (от 5 до 10 %) и низкого связывания с белками плазмы крови.

5’-глюкуронид зидовудина является основным метаболитом в плазме и моче, при этом приблизительно 50-80 % от введенной дозы зидовудина выводится путём почечной экскреции. 3’-амино-3’дезокситимидин определяется в моче после внутривенного введения.

Выведение: период полувыведения (T½) ламивудина составляет 5-7 ч. Системный клиренс ламивудина составляет приблизительно 0,32 л/ч/кг, при этом почечный клиренс составляет более 70 % с участием органических катионов транспортной системы.

При внутривенном введении зидовудина средний T½ составлял 1,1 ч, а средний системный клиренс — 1,6 л/ч/кг. Почечный клиренс зидовудина составляет 0,34 л/ч/кг посредством клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции в почках.

Фармакокинетика в особых группах

Пожилой возраст

Фармакокинетика ламивудина и зидовудина не исследовалась у пациентов старше 65 лет.

Детский возраст

У детей в возрасте старше 5-6 месяцев фармакокинетические показатели зидовудина сходны с показателями у взрослых. Зидовудин хорошо всасывается из кишечника после приёма во всех изученных дозах у взрослых и детей; его биодоступность составляет 60- 74 %, в среднем 65%. Максимальная концентрация в равновесном состоянии (Css max) составляет 4,45 мкмоль (1,19 мкг/мл) после приёма зидовудина в дозе 120 мг/м2 площади поверхности тела в форме раствора и 7,7 мкмоль (2,06 мкг/мл) после приёма в дозе 180 мг/м2 площади поверхности тела. Доза 180 мг/м2 площади поверхности тела 4 раза/сут приводит к такой же системной экспозиции у детей (AUC24 составляет 10,7 ч х мкг/мл), как и доза 200 мг/м2 площади поверхности тела 6 раз/сут у взрослых (AUC24 составляет 10,9 ч х мкг/мл).

В исследовании у 6 ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 2 до 13 лет оценивалась фармакокинетика зидовудина после приёма 120 мг/м2 площади поверхности тела 3 раза/сут и после перехода на дозу 180 мг/м2 площади поверхности тела 2 раза/сут системная экспозиция (AUC и Сmах) в плазме была сходной при двукратном и трёхкратном режиме дозирования (суточная доза та же).

В целом, фармакокинетика ламивудина у детей сходна с фармакокинетикой у взрослых пациентов. Однако абсолютная биодоступность (примерно 55-65 %) была снижена у детей в возрасте младше 12 лет. Системный клиренс у детей выше, чем у взрослых, и склонен к снижению по мере взросления, достигая показателей как у взрослых к 12 годам. Принимая во внимание эти различия, рекомендуемая доза ламивудина у детей (в возрасте от 3 мес до 12 лет с массой тела от 6 кг до 40 кг) составляет 8 мг/кг/сут. После приёма этой дозы AUC0-12 достигает 3800-5300 нг х ч/мл. Последние данные свидетельствуют о том, что экспозиция у детей в возрасте от 2 до 6 лет может быть снижена на 30 % по сравнению с другими возрастными группами.

Нарушение функции почек

При почечной недостаточности выведение ламивудина нарушается вследствие сниженного почечного клиренса. Снижение дозы ламивудина рекомендовано у пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин. Концентрация зидовудина в плазме также увеличивается у пациентов с почечной недостаточностью тяжёлой степени.

Нарушение функции печени

Снижение глюкуронирования вследствие цирроза печени может повлечь за собой кумуляцию зидовудина. Коррекция доз требуется у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью.

Беременность

Беременность не влияет на фармакокинетику ламивудина и зидовудина. Ламивудин и зидовудин обнаруживаются в сыворотке ребенка при рождении в тех же концентрациях, что и в сыворотке матери и пуповинной крови при родах, что подтверждает теорию пассивного проникновения через гематоплацентарный барьер.

На страницу препарата ЗИЛАКОМБ

Предыдущий пункт описания препарата ЗИЛАКОМБ

Следующий пункт описания препарата ЗИЛАКОМБ