ЗИКАДИЯ - Фармакокинетика

Всасывание

Максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) церитиниба достигалась приблизительно через 4-6 часов после однократного применения внутрь. Всасывание после применения внутрь оценивалось как ≥ 25 % на основании процентного содержания метаболита в кале. Абсолютная биодоступность церитиниба не установлена.

Ежедневный прием церитиниба внутрь приводит к достижению равновесного состояния приблизительно через 15 дней, которое остается стабильным и далее со средним геометрическим соотношением кумуляции 6,2 после 3 недель ежедневного приёма.

После приёма внутрь натощак однократной дозы церитиниба его плазменная экспозиция, представленная Сmax и AUClast, повышалась пропорционально дозе в диапазоне от 50 до 750 мг. Напротив, после ежедневного повторного приёма концентрация перед приёмом очередной дозы (Cmin) повышалась в большей степени, чем пропорционально дозе.

Влияние пищи на всасывание

Системная экспозиция церитиниба повышается при приёме с пищей. Значение площади под кривой «концентрация–время» (AUC) AUCinf церитиниба было на 58 % и 73% выше (Сmах приблизительно на 43 % и 41% выше) у здоровых пациентов, при одновременном однократном приёме 500 мг церитиниба с пищей с низким (330 Ккал и 9 грамм жира) и высоким содержанием жира (1000 Ккал и 58 грамм жира) соответственно, в сравнении с приёмом натощак.

По данным исследования подбора дозы с участием пациентов, принимающих церитиниб в суточной дозе 450 мг или 600 мг с пищей (приблизительно 100-500 калорий и 1,5-15 г жира), и пациентов, принимающих церитиниб в суточной дозе 750 мг натощак, не обнаружено клинически значимой разницы в системной экспозиции равновесного состояния церитиниба для групп пациентов (N=36), принимающих церитиниб в дозе 450 мг с пищей, в сравнении с пациентами (N=31), принимающими церитиниб в дозе 750 мг натощак.

Отмечалось незначительное снижение равновесного состояния показателей AUC (Доверительный Интервал [ДИ] 90 %) на 4% (-13%, 24%) и Сmах (90 % ДИ) на 3% (-14%, 22%). В то же время, показатели AUC (90 % ДИ) и Сmах (90 % ДИ) в группе пациентов (N=30), принимающих церитиниб в дозе 600 мг с пищей, снизились на 24 % (3%, 49%) и 25% (4%, 49 %) соответственно в сравнении с группой пациентов, принимающих церитиниб в дозе 750 мг натощак.

Максимальная рекомендуемая суточная доза препарата Зикадия составляет 450 мг внутрь во время приёма пищи один раз в день (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

Связь с белками плазмы крови человека in vitro имеет дозозависимый характер от 50 нг/мл до 10000 нг/мл и составляет около 97 %. Объём распределения (Vd/F) составил 4230 л у пациентов после приёма внутрь натощак однократной дозы 750 мг препарата Зикадия. Кроме того, церитиниб более предпочтительно распределяется в эритроцитах, по сравнению с плазмой крови, со средним соотношением in vitro кровь/плазма 1,35.

Исследования in vitro подтверждают, что церитиниб является субстратом Р-гликопротеина (Р-ГП), но не является субстратом белка резистентности рака молочной железы (breast cancer resistance protein — BCRP) или белка множественной лекарственной резистентности 2 (multi-resistance protein 2 — MRP2). Кажущаяся пассивная проницаемость для церитиниба in vitro была определена как низкая.

У крыс церитиниб проникал через интактный гематоэнцефалический барьер с соотношением AUCinf головной мозг/плазма крови около 15 %. Отсутствуют данные по соотношению экспозиции головной мозг/плазма крови у человека.

Метаболизм/ Биотрансформация

In vitro исследования демонстрируют, что изофермент CYP3A является основным изоферментом, вовлеченным в метаболический клиренс церитиниба.

После приёма внутрь натощак однократной дозы 750 мг церитиниб является основным циркулирующим компонентом (82 %) в плазме крови у человека. В общей сложности было обнаружено 11 метаболитов, циркулирующих в плазме крови, средний вклад в радиоактивность по AUC которых составил ≤ 2,3 % для каждого метаболита. Основными путями биотрансформации, обнаруженными у здоровых добровольцев являются монооксигенация, О-дезалкилирование и N-формилирование. Вторичными путями биотрансформации с участием первичных продуктов биотрансформации являются глюкуронирование и дегидрогенизация. Дополнительно наблюдалось присоединение тиольной группы к О-дезалкилированному церитинибу.

Выведение

После приёма внутрь натощак однократной дозы церитиниба кажущийся конечный период полувыведения из плазмы крови (T½), рассчитанный как среднее геометрическое, варьировал от 31 до 41 часа у пациентов в диапазоне доз от 400 до 750 мг. Средний геометрический показатель кажущегося клиренса (CL/F) церитиниба был ниже в равновесном состоянии (33,2 л/ч) после ежедневного приёма внутрь в дозе 750 мг, чем после однократного приёма в дозе 750 мг (88,5 л/ч), предполагается таким образом, что церитиниб демонстрирует нелинейность фармакокинетики с течением времени.

Основным путём выведения церитиниба и его метаболитов является выведение через кишечник. Экскреция с фекалиями составляла 91 % вводимой пероральной дозы, при этом 68 % дозы выделялось в виде неизменного церитиниба. Только 1,3 % принятой внутрь дозы выводится почками.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Влияние возраста, пола и расы

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что возраст, пол и раса не оказывают клинически значимого влияния на экспозицию церитиниба.

Пациенты с нарушением функции печени

Влияние на фармакокинетику после приёма внутрь натощак однократной дозы 750 мг церитиниба оценивали у пациентов с исходным нарушением функции печени лёгкой (N = 8), средней (N = 7) или тяжёлой (N = 7) степеней (класс А, В и С по шкале Чайлд-Пью соответственно) и нормальной функцией печени (N = 8).

Средний геометрический показатель системного воздействия (AUCinf) церитиниба был увеличен на 18 % и 2% у пациентов с нарушениями функции печени лёгкой и средней степеней соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Коррекция дозы не требуется пациентам с нарушением функции печени лёгкой и средней степеней (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Средний геометрический показатель системного воздействия (AUCinf) церитиниба был увеличен на 66 % у пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Тем не менее равновесное состояние показателя AUC церитиниба, которое было рассчитано с помощью физиологического фармакокинетического моделирования, оказалось схожим у пациентов с тяжёлой степенью нарушения функции печени и у пациентов с нормальной функцией печени.

Основываясь на выводах моделирования в стационарных условиях, у пациентов с тяжёлой степенью нарушения функции печени корректировка дозы не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты с нарушением функции почек

Применение церитиниба у пациентов с нарушением функции почек не изучалось. Тем не менее доступные данные свидетельствуют о незначительном выведении церитиниба почками (1,3 % от однократной принятой внутрь дозы).

При популяционном фармакокинетическом анализе 345 пациентов с нарушением функции почек лёгкой степени тяжести (клиренс креатинина (КК) от 60 до < 90 мл/мин), 82 пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (КК от 30 до < 60 мл/мин) и 546 пациентов с нормальной функцией почек (КК ≥ 90 мл/мин) во всех группах были продемонстрированы сходные значения экспозиции. Таким образом, у пациентов с нарушением функции почек лёгкой и средней степеней тяжести коррекции дозы не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациенты с нарушением функции почек тяжёлой степени (КК < 30 мл/мин) не были включены в клинические исследования.

Электрокардиография сердца

Потенциал удлинения интервала QT для церитиниба оценивался в 7 клинических исследованиях препарата Зикадия. Для оценки влияния церитиниба на QT интервал у 925 пациентов были собраны последовательные записи электрокардиограммы (ЭКГ) после приёма внутрь натощак однократной дозы 750 мг препарата Зикадия и в равновесном состоянии. При централизованном анализе данных ЭКГ впервые возникшее удлинение интервала QTc > 500 мсек было выявлено у 12 пациентов (1,3 %). У 58 пациентов (6,3%) отмечалось удлинение интервала QTc на > 60 мсек от исходного значения. Анализ среднего значения данных интервала QTc при средней равновесной концентрации по результатам клинического исследования III фазы показал, что на фоне применения церитиниба в дозе 750 мг натощак верхняя граница увеличения длительности интервала QTc составляет 15,3 мсек (при двустороннем 90 % доверительном интервале (ДИ)).

Фармакокинетический/фармакодинамический анализ позволяет предположить, что церитиниб может вызывать дозозависимое удлинение интервала QTc.

На страницу препарата ЗИКАДИЯ

Предыдущий пункт описания препарата ЗИКАДИЯ

Следующий пункт описания препарата ЗИКАДИЯ