ЗИДОВУДИН+ЛАМИВУДИН-ЭДВАНСД - Фармакокинетика

Зидовудин и ламивудин хорошо всасываются из кишечника. Абсолютная биодоступность зидовудина и ламивудина у взрослых после приёма внутрь обычно составляет 60–70 % и 80–85 %, соответственно.

После применения препарата зидовудина + ламивудина максимальные значения концентрации в плазме крови (Cmax) зидовудина и ламивудина (доверительный интервал 95 %) составили 1,8 (1,5–2,2) мкг/мл и 1,5 (1,3–1,8) мкг/мл, соответственно. Медиана (диапазон) значений tmax зидовудина и ламивудина составила 0,50 (0,25–2,00) ч и 0,75 (0,50–2,00) ч, соответственно. Степень всасывания (AUC) зидовудина и ламивудина и значения периода полувыведения после приёма с пищей были сходными с таковыми после приёма натощак, хотя скорость всасывания (Cmax, tmax) была снижена. Полученные данные указывают на возможность применения препарата независимо от приёма пищи.

Не ожидается, что приём измельчённых таблеток с небольшим количеством полутвёрдой пищи или жидкости повлияет на фармакологические свойства препарата и, следовательно, на клинический эффект. Эти выводы основаны на физико-химических и фармакокинетических характеристиках действующих веществ и характере растворения таблеток препарата зидовудина + ламивудина in vitro в воде при условии, что пациент измельчает и немедленно принимает 100 % измельчённой таблетки.

Распределение

Исследования показали, что при внутривенном введении средний кажущийся объем распределения зидовудина и ламивудина составляет 1,6 и 1,3 л/кг, соответственно. Ламивудин характеризуется линейным изменением фармакокинетических показателей во всем диапазоне терапевтических доз и незначительно связывается с основным белком плазмы крови альбумином (менее 36 % сывороточного альбумина in vitro). Зидовудин связывается с белками плазмы крови на 34–38 %. Таким образом, взаимодействие зидовудина и ламивудина с другими лекарственными препаратами посредством их вытеснения из связи с белками плазмы крови маловероятно.

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что зидовудин и ламивудин проникают в центральную нервную систему (ЦНС) и попадают в спинномозговую жидкость (СМЖ). Среднее отношение концентрации зидовудина и ламивудина в СМЖ к их концентрации в сыворотке крови через 2–4 ч после приёма внутрь составляет примерно 0,5 и 0,12, соответственно. Истинная степень проникновения, а также связь с клинической эффективностью неизвестны.

Метаболизм

Ламивудин практически не подвергается метаболизму и преимущественно выводится в неизменённом виде почками. Метаболические взаимодействия для ламивудина маловероятны ввиду незначительного метаболизма в печени (5–10 %) и низкой степени связывания с белками плазмы крови.

5"-глюкуронид зидовудина является основным метаболитом как в плазме крови, так и в моче, при этом приблизительно 50–80 % принятой дозы зидовудина выводится путём почечной экскреции. 3"-амино-3"-дезокситимидин (АМТ) идентифицирован в качестве метаболита зидовудина после внутривенного введения.

Выведение

Период полувыведения ламивудина составляет 5–7 ч. Средний системный клиренс ламивудина равен приблизительно 0,32 л/ч/кг, большую его часть составляет почечный клиренс (более 70 %), осуществляемый посредством активной канальцевой секреции через систему транспорта органических катионов.

По данным исследований при внутривенном введении зидовудина средний конечный период полувыведения в плазме крови составляет 1,1 ч, а средний системный клиренс — 1,6 л/ч/кг. Почечный клиренс зидовудина составляет 0,34 л/ч/кг, что указывает на клубочковую фильтрацию и активную канальцевую секрецию почками.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика ламивудина и зидовудина у пациентов старше 65 лет не изучалась.

Дети

У детей в возрасте старше 5–6 месяцев фармакокинетические показатели зидовудина сходны с таковыми у взрослых. Зидовудин хорошо всасывается из кишечника, при применении во всех изученных дозировках у взрослых и детей его биодоступность составляет 60–74 %, при этом среднее значение составляет 65 %. Максимальная концентрация в равновесном состоянии (CSSmax) составляет 4,45 мкмоль (1,19 мкг/мл) после приёма зидовудина в форме раствора в дозе 120 мг/м площади поверхности тела и 7,7 мкмоль (2,06 мкг/мл) после приёма зидовудина в дозе 180 мг/м площади поверхности тела. Применение в дозе 180 мг/м2 4 раза в сутки у детей приводило к системной экспозиции (AUC24 = 40,0 ч × мкмоль/л или 10,7 ч × мкг/мл), аналогичной таковой при применении в дозе 200 мг 6 раз в сутки у взрослых (AUC24 40,7 ч × мкмоль/л или 10,9 ч × мкг/мл).

У шести ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 2 до 13 лет оценивали фармакокинетику зидовудина в плазме крови после применения в дозе 120 мг/м2 3 раза в сутки и после перехода на дозу 180 мг/м2 2 раза в сутки. Системная экспозиция (суточные AUC и Cmах) в плазме крови при использовании режима дозирования 2 раза в сутки была эквивалентна экспозиции при применении той же общей суточной дозы, разделённой на 3 приёма.

В целом, фармакокинетика ламивудина у детей сходна с таковой у взрослых. Однако абсолютная биодоступность (примерно 55–65 %) была ниже у детей в возрасте младше 12 лет. Кроме того, значения системного клиренса были выше у детей младшего возраста и уменьшались по мере взросления, достигая значений, аналогичных таковым у взрослых пациентов, примерно к 12 годам. В связи с этими различиями рекомендуемая доза ламивудина у детей (в возрасте от 3 месяцев до 12 лет, с массой тела от 6 кг до 40 кг) составляет 8 мг/кг/сутки. При этой дозе будет достигнута средняя AUC0–12 в диапазоне примерно 3800–5300 нг × ч/мл. Последние данные свидетельствуют о том, что экспозиция у детей в возрасте от 2 до 6 лет может быть снижена примерно на 30 % по сравнению с другими возрастными группами. В настоящее время ожидается появление дополнительных данных в поддержку этого заключения;

доступные в настоящий момент данные не указывают на более низкую эффективность ламивудина в этой возрастной группе.

Пациенты с нарушением функции почек

В исследованиях с участием пациентов с нарушением функции почек было показано, что при нарушении функции почек нарушается выведение ламивудина вследствие сниженного почечного клиренса. Пациентам с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин необходимо снижение дозы препарата. Было также продемонстрировано увеличение концентрации зидовудина у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени

Ограниченные данные, полученные у пациентов с циррозом, указывают на возможность накопления зидовудина у пациентов с нарушением функции печени вследствие снижения глюкуронирования. У пациентов с тяжёлым нарушением функции печени может потребоваться коррекция дозы зидовудина.

Беременность

Беременность не влияет на фармакокинетику ламивудина и зидовудина. Ламивудин обнаруживаются в сыворотке крови новорождённых в тех же концентрациях, что и в сыворотке крови матери и пуповинной крови, что согласуется с представлением о пассивном переносе ламивудина через гематоплацентарный барьер. Результаты измерения концентрации зидовудина в плазме крови были сходны с результатами, полученными для ламивудина.

На страницу препарата ЗИДОВУДИН+ЛАМИВУДИН-ЭДВАНСД

Предыдущий пункт описания препарата ЗИДОВУДИН+ЛАМИВУДИН-ЭДВАНСД

Следующий пункт описания препарата ЗИДОВУДИН+ЛАМИВУДИН-ЭДВАНСД