ЗИАГЕН (ТАБЛЕТКИ) - Фармакокинетика

Всасывание

Абакавир быстро и хорошо всасывается при приёме внутрь. Абсолютная биодоступность абакавира при приёме внутрь у взрослых составляет около 83 %. Время достижения максимальной концентрации (Ттах) при приёме абакавира внутрь в виде таблеток составляет около 1,5 часа, а в виде раствора для приёма внутрь — примерно 1 час. Площадь под фармакокинетической кривой «концентрация–время» (AUC) для таблетированной формы абакавира не отличается от таковой для абакавира в виде раствора для приёма внутрь. При приёме таблетированной формы абакавира внутрь в дозе 300 мг 2 раза в сутки максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) при достижении равновесного состояния составляет в среднем 3 мкг/мл, a AUC в течение 12-часового интервала между приёмами доз — в среднем 6,02 мкг × ч/мл. После однократного приёма таблеток абакавира в дозе 600 мг Cmax составляет в среднем около 4,26 мкг/мл, a AUCoo — в среднем 11,95 мкг × ч/мл. Прием пищи замедляет всасывание абакавира и уменьшает Cmax, но не влияет на AUC. Поэтому абакавир можно принимать как с пищей, так и без неё. Прием измельченной таблетки с небольшим количеством полутвердой пищи или жидкости не влияет на фармакокинетику и, следовательно, на клиническую эффективность. Это заключение основано на физикохимических и фармакокинетических параметрах действующего вещества и растворимости в воде таблеток абакавира, при этом предполагается, что пациент измельчит и добавит в пищу или жидкость всю таблетку и примет немедленно внутрь.

Распределение и связывание с белками плазмы крови

Исследования с участием ВИЧ-инфицированных пациентов показали, что абакавир хорошо проникает в СМЖ, при этом соотношение AUC абакавира в СМЖ к AUC абакавира в плазме крови составляет 30-44 %. В фармакокинетическом исследовании I фазы было установлено, что через 1,5 часа после приёма абакавира в дозе 300 мг 2 раза в сутки его средняя концентрация в СМЖ составила 0,14 мкг/мл. При применении абакавира в дозе 600 мг 2 раза в сутки концентрация препарата в СМЖ нарастала от 0,13 мкг/мл через 0,5-1 ч после приёма до 0,74 мкг/мл при её измерении через 3-4 ч после приёма абакавира. Таким образом, даже если концентрация абакавира, наблюдаемая в СМЖ через 4 часа после приёма препарата в дозе 600 мг 2 раза в сутки, не является максимально достигаемой при таком режиме терапии, она уже превышает IC50 (0,08 мкг/мл или 0,26 мкмоль/л) в 9 раз.

В исследованиях in vitro установлено, что в терапевтических дозах абакавир умеренно (примерно на 49 %) связывается с белками плазмы крови человека. Это свидетельствует о том, что взаимодействие абакавира с другими препаратами путём их вытеснения из соединения с белками плазмы маловероятно.

Метаболизм

Абакавир метаболизируется преимущественно в печени, в неизменённом виде выделяется почками менее 2 % принятой дозы препарата. В организме человека абакавир метаболизируется в основном под действием алкогольдегидрогеназы с образованием 5’-карбоновой кислоты и путём конъюгации с глюкуроновой кислотой с образованием 5’-глюкуронида, составляющих около 66 % от общего количества введенной дозы препарата. Эти метаболиты экскретируются почками.

Выведение

В среднем период полувыведения абакавира составляет около 1,5 ч. Длительный прием абакавира внутрь в дозе 300 мг 2 раза в сутки не приводит к значимой кумуляции препарата. Выведение абакавира осуществляется посредством метаболизма в печени с последующей экскрецией метаболитов преимущественно почками. Около 83 % введенной дозы выводится почками в виде метаболитов и абакавира в неизменном виде, а оставшееся количество выводится через кишечник.

Особые группы пациентов

Дети

Абакавир хорошо и быстро всасывается при приёме внутрь у детей. Все фармакокинетические параметры у детей сопоставимы с такими показателями у взрослых с незначительно большей вариабельностью плазменной концентрации. Фармакокинетические исследования у детей показали, что прием препарата 1 раз в сутки эквивалентен по показателям AUC0-24 приёму такой же дозы препарата, разделённому на 2 раза в сутки. для существующих лекарственных форм препарата Зиаген (раствор для приёма внутрь и таблетки, покрытые пленочной оболочкой). Это обеспечит незначительно более высокие средние концентрации препарата у детей в плазме, гарантируя, что у большинства терапевтические концентрации будут эквивалентны режиму дозирования 300 мг 2 раза в сутки у взрослых. Нет достаточных данных по безопасности для того, чтобы рекомендовать применение абакавира у детей младше 3 месяцев. Существуют ограниченные данные, показывающие, что доза 2 мг/кг у новорожденных младше 30 дней обеспечивает подобное или большее значение показателей AUC по сравнению с дозой 8 мг/кг у детей старшего возраста.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика абакавира у пациентов старше 65 лет не изучалась. При лечении пациентов пожилого возраста необходимо учитывать более частые нарушения функции печени, почек и сердца в этом возрасте, а также сопутствующие заболевания и принимаемые лекарственные препараты.

Пациенты с нарушением функции почек

Абакавир метаболизируется преимущественно в печени, менее 2 % его выводится почками в неизменённом виде. Фармакокинетика абакавира при терминальной стадии почечной недостаточности примерно такая же, как при нормальной функции почек. Поэтому при нарушении функции почек коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Абакавир метаболизируется в основном в печени. Результаты исследования фармакокинетики абакавира у пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) свидетельствуют об увеличении AUC в среднем в 1,89 раза и периода полувыведения в 1,58 раза. На показатель AUC метаболитов абакавира нарушение функции печени не влияет, однако скорость их образования и выведения при этом снижается. Пациенты с нарушением функции печени лёгкой степени в терапевтических целях могут принимать 200 мг абакавира 2 раза в сутки. Фармакокинетика абакавира у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжёлой степени не изучалась, таким образом, применение абакавира не рекомендуется у этих групп пациентов.

Клиническая эффективность

Анализ данных рандомизированного двойного слепого сравнительного исследования комбинаций препарата Зиаген с ламивудином и зидовудином и индинавира с ламивудином и зидовудином, применявшихся в течение 48 недель у взрослых ВИЧ- инфицированных пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, показал сопоставимую вирусологическую эффективность сравниваемых комбинаций. Однако в подгруппе пациентов с исходным содержанием РНК ВИЧ-1 в сыворотке, превышающим 100 000 копий/мл, режим, содержащий индинавир, был более эффективен. При исходном содержании вирусной РНК менее 100 000 копий/мл эффективность обоих режимов была одинакова.

В многоцентровом двойном слепом контролируемом исследовании (CNАЗ0021), включавшем 770 ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее не принимавших антиретровирусные препараты, было проведено сравнение однократного и двукратного режимов дозирования препарата Зиаген. Пациенты были рандомизированы в две группы. В первой группе препарат Зиаген назначали в дозе 600 мг 1 раз в сутки, во второй — 300 мг 2 раза в сутки; одновременно с препаратом Зиаген пациенты в обеих группах получали ламивудин в дозе 300 мг 1 раз в сутки и эфавиренз в дозе 600 мг 1 раз в сутки. В зависимости от исходного уровня вирусной РНК в сыворотке крови были выделены 2 подгруппы пациентов — с уровнем РНК ВИЧ-1 менее 100 000 копий/мл и с содержанием РНК ВИЧ-1 более 100 000 копий/мл. Продолжительность лечения составляла не менее 48 недель. Результаты исследования представлены ниже.

Доля пациентов с уровнем РНК ВИЧ-1 в сыворотке крови менее 50 копий/мл через 48 недель после начала лечения (ТТТ-анализ*)

Таким образом, было показано, что режим дозирования препарата Зиаген не влияет на эффективность лечения ни в общей популяции пациентов, ни в подгруппах с разным исходным уровнем вирусной нагрузки. Частота нежелательных явлений была одинаковой в обеих группах пациентов — принимавших препарат Зиаген в дозе 600 мг 1 раз в сутки или 300 мг 2 раза в сутки.

Пациентам, у которых терапия оказалась вирусологически неэффективной (концентрация РНК ВИЧ более 50 копий/мл к 48 неделе терапии), был проведен генотипический анализ выделенных изолятов вируса. Уровень вирусологической неэффективности был невысоким — у 10 % и 8 % пациентов в группах, принимавших

препарат Знатен 600 мг 1 и 2 раза в сутки соответственно. Устойчивость к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы чаще всего была обусловлена мутациями в 184 кодоне (M184V или Ml 841). Второй по частоте была мутация L74V. Реже всего отмечались мутации Y115F и K65R.

Сравнительное исследование трёх комбинаций нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (абакавира с ламивудином, абакавира с зидовудином или ламивудина с зидовудином), принимаемых детьми в сочетании с нелфинавиром или плацебо, показало, что абакавир-содержащие режимы достоверно превосходят по эффективности комбинацию ламивудина с зидовудином. Было установлено, что снижение концентрации РНК ВИЧ-1 менее 400 копий/мл через 24 недели терапии наблюдалось у 73 % детей, принимавших комбинацию абакавира с ламивудином, у 70 % детей, принимавших абакавир с зидовудином, и только у 44 % детей, принимавших ламивудин с зидовудином.

Комбинация абакавира с ламивудином и зидовудином у детей, ранее получавших различные режимы высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ), характеризовалась умеренным, но стойким противовирусным эффектом,

У пациентов, ранее получавших ВААРТ, степень эффективности препарата Зиаген зависит от схемы и продолжительности предшествующего лечения, которое могло привести к формированию перекрёстной резистентности к препарату Зиаген.

На страницу препарата ЗИАГЕН (ТАБЛЕТКИ)

Предыдущий пункт описания препарата ЗИАГЕН (ТАБЛЕТКИ)

Следующий пункт описания препарата ЗИАГЕН (ТАБЛЕТКИ)