ЗЕНИЦЕТАМ - Фармакокинетика

Леветирацетам представляет собой вещество с высокой растворимостью и высокой степенью проницаемости. Фармакокинетический профиль характеризуется линейностью и низкой интра- и межиндивидуальной вариабельностью. При многократном приёме препарата клиренс его не изменяется. Доказательств значимого влияния пола, расы или циркадных ритмов не получено. Также не выявлено различий фармакокинетического профиля у здоровых добровольцев и пациентов с эпилепсией.

Вследствие полного и линейного всасывания концентрацию препарата в плазме крови можно рассчитать исходя из принятой внутрь дозы лсветирацетама. выраженной в мг/кг массы тела. Поэтому нет необходимости проводить мониторинг концентрации леветирацетама в плазме крови.

У взрослых и детей была продемонстрирована значимая корреляция между концентрациями препарата в слюне и плазме крови (соотношение концентрации в слюне/плазме для пероральной таблетированной лекарственной формы и через 4 часа посде введения дозы для лекарственной формы в виде раствора для приёма внутрь составляло от 1 до 1,7).

Взрослые и подростки

Всасывание

После приёма внутрь леветирацетам быстро всасывается. Абсолютная биодоступность при пероральном приёме приближается к 100 %.

Максимальная концентрация в плазме (Cmax) достигается через 1,3 часа после введения. Равновесное состояние достигается через 2 дня после введения в режиме 2 раза в сутки. Максимальные концентрации (Cmax) обычно составляют 31 и 43 мкг/мл при однократном и многократном введении препарата в дозе 1000 мг 2 раза в сутки соответственно.

Степень всасывания не зависит от дозы и она не изменяется под влиянием пищи.

Распределение

Данные о распределении препарата в тканях человека отсутствуют.

Ни леветирацетам, ни его основной метаболит не связываются с белками плазмы в значимой степени (< 10 %).

Объём распределения леветирацетама приблизительно соответствует 0,5-0,7 л/кг, это значение близко к общему объёму воды в организме.

Биотрансформация

Леветирацетам в организме человека не подвергается экстенсивному метаболизму. Основной путь метаболизма препарата (24 % от дозы) — это ферментный гидролиз ацетамидной группы. Изоферменты цитохрома P450 печени не участвуют в образовании основного метаболита препарата (ucb L057). Гидролиз ацетамидной группы имеет место в поддающейся измерению степени в большом количестве тканей, включая клетки крови. Метаболит ucb L057 фармакологически не активен.

Также обнаружены два метаболита, содержащихся в небольшом количестве. Один из них был образован путём гидроксилирования пирролидонового кольца (1,6 % от дозы), другой — путём разрыва данного кольца (0,9 % от дозы). Другие неустановленные метаболиты составляют всего 0,6 % введенной дозы.

Взаимное преобразование энантиомеров in vivo не наблюдалось ни для леветирацетама, ни для его первичного метаболита.

In vitro леветирацетам и его основной метаболит не являются ингибиторами изоферментов системы цитохрома P450 печени человека (CYP3A4, 2Л6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 1А2), глюкуронилтрансферазы (UGT1A1 И UGT1A6) и эпоксидгидроксилазы. Помимо этого, in vitro леветирацетам не влияет на глюкуронирование вальпроевой кислоты.

В культуре генатоцитов человека леветирацетам не оказывал или оказывал незначительное влияние на CYP1A2, SULT1E1 или UGT1A1. Леветирацетам вызывал лёгкую индукцию CYP2B6 и CYP3A4. Данные о взаимодействии in vitro и in vivo с пероральными контрацептивами, дигоксином и варфарином указывают на то, что значимая индукция ферментов in vivo не ожидается. Таким образом, взаимодействие леветирацетама с другими веществами или их действие на леветирацетам маловероятны.

Элиминация

Период полувыведения (T½) из плазмы у взрослых составлял 7 ± 1 час и не менялся при изменении дозы, пути введения или при многократном приёме препарата. Среднее значение общего клиренса составило 0,96 мл/мин/кг.

Основным путём выведения препарата является экскреция с мочой, в среднем 95 % дозы (приблизительно 93 % дозы выводилось в течение 48 часов). Выделение через кишечник составляет только 0,3 % введенной дозы.

Суммарное выделение с мочой леветирацетама и его основного метаболита в течение первых 48 часов составляет 66 % и 24 % от дозы соответственно.

Почечный клиренс леветирацетама и ucb L057 составляет 0,6 и 4,2 мл/мин/кг соответственно, что указывает на выведение леветирацетама путём клубочковой фильтрации с последующей частичной реабсорбцией в канальцах; при этом основной метаболит выводится путём активной канальцевой секреции в дополнение к клубочковой фильтрации.

Элиминация леветирацетама коррелирует с клиренсом креатинина.

Пожилые пациенты

У лиц пожилого возраста T½, препарата увеличивается приблизительно на 40 % (10-11 часов). Это связано со снижением функции ночек в данной популяции.

Пациенты с нарушением функции почек

Значения явного общего клиренса и леветирацетама, и его основного метаболита коррелировали со значениями клиренса креатинина. Поэтому у пациентов с нарушением функции почек средней или тяжёлой степени тяжести рекомендуется корректировать поддерживающую суточную дозу леветирацетама исходя из значений клиренса креатинина.

У взрослых пациентов с анурией в терминальной стадии почечной недостаточности T½, составлял приблизительно 25 и 3,1 часа в периоды между и во время сеансов диализа соответственно.

Во время стандартного 4-часового сеанса диализа удаляется 51 % леветирацетама.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени лёгкой или средней степени тяжести существенные изменения клиренса леветирацетама не отмечались. У большинства пациентов с тяжёлым нарушением функции печени клиренс леветирацетама снижался более чем на 50 % в связи с сопутствующим нарушением функции почек.

Применение в педиатрической популяции

Дети (от 4 до 12 лет)

После однократного приёма внутрь леветирацетама в дозе 20 мг/кг у детей (в возрасте от 6 до 12 лет), страдающих эпилепсией, T½, составил 6,0 часа. Значение явного клиренса, скорректированное по массе тела, было приблизительно на 30 % выше, чем у взрослых пациентов с эпилепсией.

У детей, страдающих эпилепсией (в возрасте 4-12 лет), леветирацетам при многократном приёме внутрь в дозе 20-60 мг/кг/сут всасывался быстро. Cmax в плазме отмечалась через 0,5-1 час после введения. Повышение значений максимальной концентрации в плазме и площади под кривой имело линейный характер и было пропорциональным введенной дозе. T½, составлял приблизительно 5 часов. Явный общий клиренс составлял 1,1 мл/мин.

Младенцы и дети (от 1 месяца до 4 лет)

У страдавших эпилепсией детей (в возрасте от 1 месяца до 4 лет) после однократного введения раствора для приёма внутрь (100 мг/мл) в дозе 20 мг/кг леветирацетам быстро всасывался, и максимальные концентрации в плазме наблюдались приблизительно через 1 час. Результаты исследования фармакокинетики указывают па то, что T½ препарата (5,3 часа) был меньше, чем у взрослых (7,2 часа), а явный клиренс был быстрее (1,5 мл/мин/кг), чем у взрослых (0,96 мл/мин/кг).

В популяции фармакокинетического анализа, проведенного у пациентов в возрасте от 1 месяца до 16 лет, масса тела значимо коррелировала с явным клиренсом (клиренс повышался с повышением массы тела) и явным объёмом распределения. Возраст также оказывал влияние па оба параметра. Данный эффект был более выражен у младенцев более младшего возраста и уменьшался с увеличением возраста, исчезая к 4 годам.

В обоих популяционных фармакокинетических анализах обнаруживалось 20%-ное повышение явного клиренса леветирацетама при его совместном введении с другими противоэпилептическими препаратами, обладающими потенциалом индукции изоферментов системы цитохрома P450.

На страницу препарата ЗЕНИЦЕТАМ

Предыдущий пункт описания препарата ЗЕНИЦЕТАМ

Следующий пункт описания препарата ЗЕНИЦЕТАМ