ЗЕЛБОРАФ - Фармакокинетика

Вемурафениб — вещество с низкой растворимостью и низкой проницаемостью (класс 4 по системе биофармацевтической классификации). Фармакокинетические параметры вемурафениба оценивали методом некомпартментного анализа, а также с помощью популяционного фармакокинетического анализа. Фармакокинетика вемурафениба имеет дозозависимый характер в диапазоне доз от 240 до 960 мг при приёме 2 раза в сутки. Линейность фармакокинетики также подтверждена данными популяционного фармакокинетического анализа.

Всасывание

Абсолютная биодоступность вемурафениба для таблеток 240 мг неизвестна. При приёме вемурафениба в однократной дозе 960 мг (4 таблетки 240 мг) медиана времени до достижения максимальной концентрации в плазме крови (Tmax) составляет приблизительно 4 часа. При многократном приёме вемурафениба в дозе 960 мг два раза в день наблюдается накопление препарата, которое характеризуется высокой межиндивидуальной вариабельностью. Средние показатели площади под кривой «концентрация–время» AUC0-8 ч и максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) (± стандартное отклонение) в 1 сутки со ставило 22,1±12,7 мкг × ч/мл и 4,1±2,3 мкг/мл, соответственно. В ходе некомпартментного анализа при приёме вемурафениба в дозе 960 мг два раза в день AUC на 15 сутки увеличилась в 15-17 раз по сравнению с AUC в 1 сутки, Сmах на 15 сутки увеличилась в 13-14 раз по сравнению с Сmax в 1 сутки. В равновесном состоянии AUC0-8 ч и Сmax составили 380,2±143,6 мкг × ч/мл и 56,7±21,8 мкг/мл соответственно.

Пища, богатая жирами, повышает экспозицию вемурафениба при однократном применении в дозе 960 мг. Средние геометрические показатели Сmax и AUC увеличивались при приёме вемурафениба с пищей по сравнению с приёмом натощак в 2,5 и с 4,6 до 5,1 раза соответственно. Медиана Tmax увеличивалась с 4 часов до 7,5 часов при однократном приёме вемурафениба с пищей. Данных по влиянию приёма пищи на экспозицию вемурафениба в равновесном состоянии нет. Продолжительный прием вемурафениба натощак может привести к значимому снижению экспозиции вемурафениба в равновесном состоянии по сравнению с приёмом вемурафениба с пищей или незадолго до приёма пищи. Ожидается, что при нерегулярном приёме вемурафениба натощак экспозиция вемурафениба в равновесном состоянии изменится незначительно ввиду высокой степени накопления вемурафениба в равновесном состоянии. Безопасность и эффективность вемурафениба в опорных исследованиях были изучены у пациентов, принимавших вемурафениб как с пищей, так и отдельно от приёма пищи.

Возможно изменение экспозиции вемурафениба в зависимости от состава, объёма и кислотности (pH) жидкости желудочно-кишечного тракта, моторики и времени прохождения пищи, состава желчи.

В равновесном состоянии (достигается на 15 сутки у 80 % пациентов) средняя экспозиция вемурафениба в плазме крови характеризуется стабильностью на протяжении 24 часов, о чем свидетельствует среднее соотношение концентрации в плазме крови до и через 2-4 часа после приёма утренней дозы, равное 1,13.

После перорального приёма константа скорости всасывания у пациентов с метастатической меланомой составляет 0,19 ч-1 (межиндивидуальная вариабельность составляет 101 %).

Распределение

По данным популяционного анализа кажущийся объём распределения вемурафениба у пациентов с метастатической меланомой составляет 91 л (межиндивидуальная вариабельность составляет 64,8 %). Вемурафениб характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови человека in vitro (более 99 %).

Метаболизм

Изофермент цитохрома P450 (CYP) 3А4 — основной фермент, участвующий в метаболизме вемурафениба in vitro. У человека также обнаружены продукты конъюгации с глюкуроновой кислотой и продукты гликозилирования. Соотношение вемурафениба и его метаболитов было изучено в ходе клинического исследования материального баланса после однократного приёма вемурафениба с 14С-радиоактивной меткой. В плазме крови препарат содержится преимущественно в неизменённом виде (>95 %), тогда как метаболиты составляют ≤5 %.

Выведение

По данным популяционного анализа кажущийся клиренс вемурафениба у пациентов с метастатической меланомой составляет 29,3 л/день (межиндивидуальная вариабельность составляет 31,9 %), медиана периода полувыведения вемурафениба составляет 51,6 часа (диапазон индивидуальных значений между 5-м и 95-м перцентилем составляет 29,8-119,5 часа).

Согласно исследованию материального баланса в среднем 95 % дозы вемурафениба выводится в течение 18 дней. Большая часть (94 %) вемурафениба в неизменном виде и его метаболитов выводится кишечником, менее 1 % — почками. Выведение препарата в неизменном виде с желчью может быть важным путём выведения. Однако поскольку абсолютная биодоступность препарата неизвестна, значение влияния печёночной и почечной экскреции на клиренс препарата в неизменном виде также не может быть оценено. Вемурафениб является субстратом и ингибитором Р-гликопротеина in vitro.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста

Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа возраст пациентов не оказывает статистически значимого влияния на фармакокинетические параметры вемурафениба.

Пол

Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа у мужчин кажущийся клиренс препарата больше на 17 %, а кажущийся объём распределения — на 48 % по сравнению с женщинами. При этом различия в экспозиции вемурафениба относительно невелики, что указывает на отсутствие необходимости корректировать дозу препарата в зависимости от пола пациента, индекса массы тела или массы тела.

Пациенты детского возраста и подростки

Исследования фармакокинетики вемурафениба пациентов детского возраста и подростков не проводились.

Пациенты с нарушением функции почек

Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа данных пациентов с метастатической меланомой лёгкая и средняя степень почечной недостаточности (клиренс креатинина >40 мл/мин) не оказывает влияния па кажущийся клиренс вемурафениба. Клинические данные и данные по фармакокинетике у пациентов с тяжёлой степенью почечной недостаточности недостаточны для определения необходимости в коррекции дозы.

Пациенты с нарушением функции печени

Вемурафениб преимущественно выводится с желчью. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа данных пациентов с метастатической меланомой повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) до значения, в 3 раза превышающего верхнюю границу нормы, не оказывает влияния на кажущийся клиренс вемурафениба. Клинических данных и данных по фармакокинетике у пациентов с тяжёлой степенью печёночной недостаточности недостаточно для определения влияния нарушения метаболической или экскреторной функции печени на фармакокинетику вемурафениба.

На страницу препарата ЗЕЛБОРАФ

Предыдущий пункт описания препарата ЗЕЛБОРАФ

Следующий пункт описания препарата ЗЕЛБОРАФ