ЗАЛТРАП (ФЛАКОН) - Фармакокинетика

Абсорбция

В доклинических исследованиях, проведенных на моделях опухолей, биологически активные дозы афлиберцепта коррелировали с дозами, необходимыми для создания концентраций циркулирующего в системном кровотоке свободного афлиберцепта, превышающих концентрации циркулирующего в системном кровотоке афлиберцепта, связанного с VEGF. Концентрации циркулирующего в системном кровотоке связанного с VEGF афлиберцепта при повышении его дозы увеличиваются до тех пор, пока большая часть VEGF не оказывается связанной. Дальнейшее увеличение дозы афлиберцепта приводит к дозозависимому увеличению концентрации циркулирующего в системном кровотоке свободного афлиберцепта и только к небольшому дальнейшему возрастанию концентрации связанного с VEGF афлиберцепта.

У пациентов препарат Залтрап вводится в дозе 4 мг/кг массы тела внутривенно каждые 2 недели, в течение которых имеет место избыток концентрации циркулирующего свободного афлиберцепта над концентрацией афлиберцепта, связанного с VEGF.

При рекомендованной дозе 4 мг/кг массы тела один раз в две недели концентрации свободного афлиберцепта, близкие к величинам равновесных концентраций, достигались в течение второго цикла лечения практически без накопления (коэффициент накопления 1,2 в равновесном состоянии, по сравнению с концентрацией свободного афлиберцепта при первом введении).

Распределение

Объём распределения свободного афлиберцепта в равновесном состоянии составляет 8 л.

Метаболизм

Так как афлиберцепт является белком, исследований его метаболизма не проводилось. Ожидается, что афлиберцепт будет расщепляться на небольшие пептиды и отдельные аминокислоты.

Элиминация

Циркулирующий в системном кровотоке свободный афлиберцепт, главным образом, связывается с VEGF-семейством с образованием стабильных неактивных комплексов. Ожидается, что, как и другие крупные белки, связанный с VEGF и свободный афлиберцепт будут постепенно выводиться из системного кровотока за счёт других биологических механизмов, таких как протеолитический катаболизм.

При дозах, превышающих 2 мг/кг, клиренс свободного афлиберцепта составлял 1,0 л/сутки с конечным периодом полувыведения — 6 дней.

Высокомолекулярные белки не выводятся почками, поэтому ожидается, что почечное выведение афлиберцепта будет минимальным.

Линейность/нелинейность элиминации

В связи с целевым связыванием афлиберцепта с его «мишенью» (эндогенным VEGF), свободный афлиберцепт при дозах ниже 2 мг/кг показал быстрое (нелинейное) снижение его концентраций в системном кровотоке, по-видимому, связанное с его высокоаффинным связыванием с эндогенным VEGF. В диапазоне доз от 2 до 9 мг/кг клиренс свободного афлиберцепта становится линейным, по-видимому, за счёт ненасыщаемых биологических механизмов выведения, таких как катаболизм белка.

Особые группы пациентов

Дети

Фармакокинетический профиль афлиберцепта у детей не установлен.

Пациенты пожилого возраста

Возраст не влияет на фармакокинетику афлиберцепта.

Половая принадлежность

Несмотря на различия в клиренсе свободного афлиберцепта и объёме распределения у мужчин и женщин, не наблюдалось связанных с половой принадлежностью различий в его системной экспозиции при применении в дозе 4 мг/кг массы тела.

Показатель массы тела

Масса тела влияла на клиренс свободного афлиберцепта и объём распределения, так у пациентов с массой тела >100 кг наблюдалось увеличение системной экспозиции афлиберцепта на 29 %.

Расовая принадлежность

Расовая и этническая принадлежность не оказывала влияния на фармакокинетику афлиберцепта.

Пациенты с печёночной недостаточностью

Официальных исследований по применению препарата Залтрап у пациентов с печёночной недостаточностью не проводилось.

У пациентов с лёгкой (концентрация общего билирубина в крови <1,5 ВГН [верхняя граница нормы] при любых значениях активности аспартатаминотрансферазы [ACT] и средней (концентрация общего билирубина в крови >1,5-3 ВГН при любых значениях активности ACT) печёночной недостаточностью не было выявлено изменения клиренса афлиберцепта. Отсутствуют данные по фармакокинетике афлиберцепта у пациентов с тяжёлой степенью печёночной недостаточности (концентрация общего билирубина в крови >3 × ВГН при любых значениях активности ACT).

Пациенты с почечной недостаточностью

Официальных исследований по применению препарата Залтрап у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось.

Не обнаружено различий в системной экспозиции (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация–время» [AUC]) свободного афлиберцепта у пациентов с почечной недостаточностью различных степеней тяжести при применении препарата Залтрап в дозе 4 мг/кг массы тела.

На страницу препарата ЗАЛТРАП (ФЛАКОН)

Предыдущий пункт описания препарата ЗАЛТРАП (ФЛАКОН)

Следующий пункт описания препарата ЗАЛТРАП (ФЛАКОН)