ЯНУМЕТ - Фармакокинетика

Результаты исследования по определению биоэквивалентности у здоровых добровольцев продемонстрировали, что комбинированные таблетки Янумет (метформин + ситаглиптин) 500 мг/50 мг и 1000 мг/50 мг биоэквивалентны раздельному приёму соответствующих доз ситаглиптина (ЯНУВИЯ™) и метформина.

(С учётом доказанной биоэквивалентности таблеток с наименьшей и наибольшей дозой метформина, таблеткам с промежуточной дозой метформина (метформин + ситаглиптин) 850 мг/50 мг была также присвоена биоэквивалентность при условии комбинирования в таблетке фиксированных доз препаратов.

Всасывание

Ситаглиптин

Абсолютная биодоступность ситаглиптина составляет примерно 87 %. Приём ситаглиптина одновременно с жирной пищей не оказывает влияния на фармакокинетику препарата.

Метформин

Абсолютная биодоступность метформина при приёме натощак в дозе 500 мг составляет 50–60 %. Результаты исследований однократного приёма таблеток метформина в дозах от 500 мг до 1500 мг и от 850 мг до 2550 мг свидетельствуют о нарушении дозо-пропорциональности с увеличением дозы, что скорее обусловлено сниженным всасыванием, нежели ускоренным выведением. Одновременный приём препарата с пищей снижает скорость и количество всасываемого метформина, что подтверждается снижением значения максимальной плазменной концентрации Cmax примерно на 40 %, снижением значения площади под кривой концентрация-время AUC примерно на 25 %, а также 35-минутной задержкой в достижении максимальной плазменной концентрации Tmax после однократного приёма метформина в дозе 850 мг одновременно с пищей по сравнению со значениями соответствующих параметров после приёма аналогичной дозы препарата натощак. Клиническая значимость снижения значений фармакокинетических параметров не установлена.

Распределение

Ситаглиптин

Средний объём распределения в равновесном состоянии после однократного в/в введения 100 мг ситаглиптина у здоровых добровольцев составляет примерно 198 л. Фракция обратимо связывающегося с белками плазмы ситаглиптина относительно невелика (38 %).

Метформин

Объём распределения метформина после однократного перорального приёма в дозе 850 мг составлял в среднем 654 ± 358 л. Метформин лишь в очень незначительной степени связывается с белками плазмы. Метформин частично и временно распределяется в эритроцитах. При применении метформина в рекомендованных дозах и режимах плазменные концентрации равновесного состояния (обычно <1 мкг/мл) достигаются примерно через 24–48 ч. По данным контролируемых исследований максимальные плазменные концентрации препарат не превышали значения 5 мкг/мл, даже после приёма максимальных доз препарата.

Метаболизм

Ситаглиптин

Приблизительно 79 % ситаглиптина выводится в неизменённом виде почками, метаболическая трансформация препарата минимальна.

После введения 14C-меченного ситаглиптина внутрь примерно 16 % введённой радиоактивности экскретировалось в виде метаболитов ситаглиптина. Были выявлены следовые концентрации 6 метаболитов ситаглиптина, не вносящие какого-либо вклада в плазменную ДПП-4-ингибирующую активность ситаглиптина. В исследованиях in vitro изоферменты системы цитохрома CYP3A4 и CYP2C8 определены в качестве основных, участвующих в ограниченном метаболизме ситаглиптина.

Метформин

После однократного в/в введения здоровым добровольцам метформина практически вся введённая доза была выведена в неизменённом виде почками. Метаболических преобразований препарата в печени и его экскреции с желчью не происходит.

Выведение

Ситаглиптин

После приёма 14C-меченного ситаглиптина внутрь здоровыми добровольцами практически вся введённая радиоактивность была выведена из организма в течение недели, в том числе 13 % — через кишечник и 87 % — почками. Средний период полувыведения ситаглиптина при пероральном приёме 100 мг составляет примерно 12,4 ч, почечный клиренс — примерно 350 мл/мин.

Выведение ситаглиптина осуществляется преимущественно путём почечной экскреции по механизму активной канальцевой секреции. Ситаглиптин является субстратом транспортёра органических анионов человека третьего типа (hOAT-З), участвующего в процессе элиминации ситаглиптина почками. Клинически значимость участия hOAT-З в транспорте ситаглиптина не установлена. Возможно участие р-гликопротеина в почечной элиминации ситаглиптина (в качестве субстрата) однако ингибитор р-гликопротеина циклоспорин не уменьшает почечный клиренс ситаглиптина.

Метформин

Почечный клиренс метформина превышает клиренс креатинина в 3,5 раза, указывая на активную почечную секрецию в качестве основного пути выведения. После приёма метформина около 90 % всосавшегося препарата выводится почками в течение первых 24 ч при значении плазменного полувыведения примерно 6,2 ч, в крови это значение удлиняется до 17,6 ч, указывая на возможное участие эритроцитов в качестве потенциального компартмента распределения.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Больные сахарным диабетом 2 типа

Ситаглиптин

Фармакокинетика ситаглиптина у больных сахарным диабетом 2 типа подобна фармакокинетике здоровых индивидов.

Метформин

При сохранной функции почек фармакокинетические параметры после однократного и повторных приёмов метформина у больных сахарным диабетом 2 типа и здоровых индивидов одинаковы, кумуляции препарата при приёме терапевтических доза не происходит.

Пациенты с почечной недостаточностью

Препарат Янумет не следует назначать пациентам с почечной недостаточностью (см. «Противопоказания»).

Ситаглиптин

У пациентов с умеренной почечной недостаточностью отмечали примерно 2-кратное увеличение плазменной AUC ситаглиптина, а у пациентов с тяжёлой и терминальной стадией (на гемодиализе) увеличение значения AUC было 4-кратным по сравнению с контрольными значениями у здоровых индивидов.

Метформин

У пациентов со сниженной почечной функцией (по клиренсу креатинина) период полувыведения препарата удлиняется, а почечный клиренс снижается пропорционально снижению клиренса креатинина.

Пациенты с печёночной недостаточностью

Ситаглиптин

У пациентов с умеренной печёночной недостаточностью (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) средние значения AUC и Cmax ситаглиптина после однократного приёма 100 мг увеличиваются примерно на 21 % и 13 %, соответственно, по сравнению со здоровыми индивидами. Подобная разница не является клинически значимой.

Нет клинических данных о применении ситаглиптина у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Однако, исходя из преимущественно почечного пути выведения препарата, значимые изменения фармакокинетики ситаглиптина у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью не прогнозируются.

Метформин

Исследования фармакокинетических параметров метформина у пациентов с печёночной недостаточностью не проводились.

Пол

Ситаглиптин

По данным анализа фармакокинетических данных клинических исследований I и II фазы половая принадлежность не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ситаглиптина.

Метформин

Фармакокинетические параметры метформина не отличались существенно у здоровых индивидов и больных сахарным диабетом 2 типа исходя из половой принадлежности. По данным контролируемых клинических исследований гипогликемические эффекты метформина у мужчин и женщин были аналогичными.

Пожилые пациенты

Ситаглиптин

По данным популяционного фармакокинетического анализа данных клинических исследований I и II фазы возраст пациентов не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ситаглиптина. Концентрация ситаглиптина у пожилых пациентов (65–80 лет) была примерно на 19 % выше, чем у молодых.

Метформин

Ограниченные данные из контролируемых фармакокинетических исследований метформина у здоровых пожилых индивидов позволяют заключить, что общий плазменный клиренс препарата у них снижается, период полувыведения удлиняется, а значение Cmax увеличивается по сравнению с молодыми здоровыми индивидами. Эти данные означают, что возрастные изменения фармакокинетики препарата обусловлены снижением выделительной функции почек.

Лечение препаратом Янумет не показано пожилым в возрасте >80 лет, за исключением лиц, у которых клиренс креатинина свидетельствует о том, что функция почек не снижена (см. «Особые указания», Метформин).

Дети

Исследования препарата Янумет у детей не проводились.

Расовая принадлежность

Ситаглиптин

По данным анализа фармакокинетических данных клинических исследований I и II фазы расовая принадлежность не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ситаглиптина, в том числе у представителей европеоидной и монголоидной рас, представителей латиноамериканских стран и других этнических и расовых групп.

Метформин

Исследований по потенциальному влиянию расовой принадлежности на фармакокинетические параметры метформина не проводили. По данным контролируемых исследований метформина у больных сахарным диабетом 2 типа гипогликемическое действие препарата было сравнимым у представителей европеоидной, негроидной рас и латиноамериканских стран.

Индекс массы тела (ИМТ)

Ситаглиптин

По данным сложного и популяционного анализов фармакокинетических параметров из клинических исследований I и II фазы ИМТ не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ситаглиптина.

На страницу препарата ЯНУМЕТ

Предыдущий пункт описания препарата ЯНУМЕТ

Следующий пункт описания препарата ЯНУМЕТ

Фото препарата ЯНУМЕТ

янумет фото № 1

Фото упаковки препарата Янумет на 56 таблеток, покрытых плёночной оболочкой, дозировкой 1000 мг действующего вещества метформин + 50 мг действующего вещества ситаглиптин. Белая упаковка. Красные линии. MSD.

Previous Next