ЯНУМЕТ ЛОНГ - Фармакокинетика

Результаты исследования с участием здоровых добровольцев показали, что комбинированный препарат Янумет Лонг (метформин с пролонгированным высвобождением и ситаглиитин) в дозировках 500 мг + 50 мг и 1000 мг + 100 мг биоэквивалентен комбинации монопрепаратов ситаглиптина и метформина с пролонгированным высвобождением в соответствующих дозировках. Также была продемонстрирована биоэквивалентность между приёмом 2 таблеток препарата Янумет Лонг в дозировке 500 мг + 50 мг и 1 таблетки препарата Янумет Лонг в дозировке 1 000 мг + 100 мг.

В перекрёстном исследовании с участием здоровых добровольцев значения площади под кривой «концентрация — время» (AUC) и максимальной концентрации в плазме крови (Сmах) ситаглиптина и значения AUC метформина после приёма 1 таблетки исследуемого образца препарата Янумет Лонг в дозировке 500 мг + 50 мг и после приёма 1 таблетки исследуемого образца препарата Янумет в дозировке 500 мг + 50 мг были схожи.

После приёма 1 таблетки препарата Янумет Лонг в дозировке 500 мг + 50 мг среднее значение Cmax метформина снижалось на 30 %, а значение медианы времени достижения максимальной концентрации (Tmax) увеличивалось на 4 ч по сравнению с соответствующими значениями после приёма 1 таблетки препарата Янумет в дозировке 500 мг + 50 мг, что согласуется с ожидаемым механизмом пролонгированного (замедленного) высвобождения метформина, характерного для препарата Янумет Лонг.

При приёме здоровыми взрослыми добровольцами 2 таблеток препарата Янумет Лонг в дозировке 1000 мг + 50 мг 1 раз в сутки в вечернее время с пищей в течение 7 дней равновесная концентрация ситаглиптина и метформина в крови достигалась на 4 и 5 дни соответственно.

Значение медианы Tmax ситаглиптина и метформина в равновесном состоянии после приёма составило около 3 ч и 8 ч соответственно, в то время как значение медианы Tmax ситаглиптина и метформина после приёма одной таблетки препарата Янумет составило 3 ч и 3,5 ч соответственно.

Всасывание

После приёма препарата Янумет Лонг одновременно с завтраком с высоким содержанием жиров значение AUC ситаглиптина не изменилось. Среднее значение Cmax снизилось на 17 %, хотя значение медианы Tmax не изменилось по сравнению с аналогичными параметрами при приёме препарата натощак.

После приёма препарата Янумет Лонг с завтраком с высоким содержанием жиров значение AUC метформина увеличилось на 62 %, значение Cmaxметформина снизилось на 9 %, а значение медианы Tmax метформина увеличилось на 2 ч по сравнению с аналогичными параметрами при приёме препарата натощак.

Ситаглиптин

Абсолютная биодоступность ситаглиптина составляет около 87 %. Приём ситаглиптина одновременно с жирной пищей не оказывает влияния на фармакокинетику ситаглиптина.

Метформии

Абсолютная биодоступность метформина при приёме натощак в дозе 500 мг составляет приблизительно 50–60 %. Результаты исследований однократного перорального приёма метформина в дозах от 500 мг до 1 500 мг и от 850 мг до 2 550 мг свидетельствуют об отсутствии дозопропорциональности при увеличении дозы, что скорее обусловлено сниженным всасыванием, а не ускоренным выведением.

Одновременный приём препарата с пищей снижает скорость и количество всасываемого метформина, что подтверждается снижением среднего значения Cmaxпримерно на 40 %, снижением значения AUC на 25 %, а также 35-минутной задержкой в достижении Tmax после однократного приёма метформина в дозе 850 мг одновременно с пищей по сравнению со значениями этих параметров после приёма аналогичной дозы метформина натощак. Клиническая значимость снижения значений фармакокинетических параметров не установлена.

Приём монопрепарата метформина с замедленным высвобождением одновременно с пищей с низким содержанием жира и высоким содержанием жира увеличивал системную экспозицию метформина (измерено по значению AUC) примерно на 38 % и 73 % соответственно по сравнению с соответствующим значением данного параметра при приёме препарата натощак. Приём любой пищи, независимо от содержания в ней жира, увеличивал значение Tmax метформина примерно на 3 ч, в то время как значение Сmах не менялось.

Распределение

Ситаглиптин

Средний объём распределения в равновесном состоянии после однократного внутривенного введения (в/в) ситаглиптина в дозе 100 мг у здоровых добровольцев составлял приблизительно 198 л. Фракция обратимо связывающегося с белками плазмы ситаглиптина относительно невелика (38 %).

Метформин

Кажущийся объём распределения метформина после однократного приёма внутрь в дозе 850 мг составлял в среднем 654 ± 358 л. Метформин лишь в очень незначительной степени связывается с белками плазмы крови, в отличие от производных сульфонилмочевины, которые более чем на 90 % связываются с белками плазмы.

Показатель проникновения метформина в эритроциты, скорее всего, зависит от времени. При применении таблеток метформина в рекомендуемых дозах и режимах плазменные концентрации равновесного состояния (обычно <1 мкг/мл) достигаются приблизительно в течение 24–48 ч. По данным контролируемых клинических исследований максимальные плазменные концентрации метформина не превышали 5 мкг/мл даже после приёма максимальных доз препарата.

Метаболизм

Ситаглиптин

Приблизительно 79 % ситаглиптина в основном выводится в неизменённом виде почками; метаболическая трансформация препарата минимальна.

После приёма 14C-меченного ситаглиптина внутрь примерно 16 % принятой радиоактивной дозы выводилось в виде метаболитов ситаглиптина. Были определены следовые концентрации 6 метаболитов ситаглиптина. не влияющие на ингибирующую активность ситаглиптина в отношении ДПП-4 плазмы крови.

В исследованиях in vitro было показано, что основным изоферментом, ответственным за ограниченный метаболизм ситаглиптина, является изофермент CYP3A4 при некотором участии изофермента CYP2C8.

Метформин

Проведённые исследования с однократным внутривенным введением метформина здоровым добровольцам показали, что метформин выводится в неизменённом виде почками, не подвергается метаболизму в печени (в организме у людей метаболиты не были выявлены) и не выделяется с желчью через кишечник.

Выведение

Ситаглиптин

После приёма внутрь 14С-меченного ситаглиптина здоровыми добровольцами приблизительно 100 % принятой радиоактивной дозы выводилось в течение 1 недели, через кишечник — 13 % и почками — 87 %. Кажущийся конечный период полувыведения (t½) ситаглиптина при приёме внутрь в дозе 100 мг составил около 12,4 ч, почечный клиренс — около 350 мл/мин.

Выведение ситаглиптина осуществляется преимущественно путём почечной экскреции с помощью механизма активной канальцевой секреции. Ситаглиптин является субстратом для транспортёра органических анионов 3 типа человека (hOAT-3), участвующего в процессе выведения ситаглиптина почками. Клиническая значимость участия hOAT-3 в транспорте ситаглиптина не установлена.

Ситаглиптин также является субстратом для р-гликопротеина, который также может быть вовлечён в почечную экскрецию ситаглиптина, однако ингибитор р-гликопротеина циклоспорин не снижает почечный клиренс ситаглиптина.

Метформии

Почечный клиренс метформина превышает клиренс креатинина приблизительно в 3,5 раза, что указывает на канальцевую секрецию как на основной путь выведения метформина.

После перорального приёма метформина около 90 % всосавшегося препарата выводится почками в течение первых 24 ч, при этом значение периода полувыведения из плазмы крови составляет около 6,2 ч.

Период полувыведения из цельной крови составляет около 17,6 ч, что предположительно свидетельствует о возможном участии эритроцитарной массы в качестве компартмента распределения.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пациенты с сахарным диабетом 2 типа

Ситаглиптин

Фармакокинетические параметры ситаглиптина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в основном схожи с фармакокинетическими параметрами у здоровых добровольцев.

Метформин

При нормальной функции почек после приёма однократных и многократных доз метформина фармакокинетические параметры у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и здоровых добровольцев одинаковы, накопления метформина при приёме рекомендуемых терапевтических доз не происходит.

Пациенты с почечной недостаточностью

Препарат Янумет Лонг не следует назначать пациентам с почечной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»).

Ситаглиптин

У пациентов со средней степенью почечной недостаточности наблюдалось приблизительно 2-кратное увеличение значения AUC ситаглиптина в плазме крови, а у пациентов с тяжёлой и терминальной стадией (на гемодиализе) увеличение значения AUC было приблизительно 4-кратным по сравнению с контрольными значениями у здоровых добровольцев.

Метформин

У пациентов со сниженной функцией почек (определялось по клиренсу креатинина) период полувыведения препарата из плазмы и цельной крови удлиняется, а почечный клиренс снижается пропорционально снижению клиренса креатинина.

Пациенты с печёночной недостаточностью

Ситаглиптин

У пациентов со средней степенью печёночной недостаточности (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) средние значения AUC и Cmax ситаглиптина после однократного приёма в дозе 100 мг увеличиваются приблизительно на 21 % и 13 % соответственно по сравнению с контрольными значениями у здоровых добровольцев. Данные различия не считаются клинически значимыми.

Нет клинических данных о применении ситаглиптина у пациентов с тяжёлой степенью печёночной недостаточности (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Однако, поскольку ситаглиптин преимущественно выводится почками, не ожидается влияния печёночной недостаточности тяжёлой степени на фармакокинетику ситаглиптина.

Метформин

Не проводились исследования фармакокинетических параметров метформина у пациентов с печёночной недостаточностью.

Половая принадлежность

Ситаглиптин

По данным композитного и популяционного анализа фармакокинетических параметров, полученных в клинических исследованиях I и II фазы, половая принадлежность не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ситаглиптина.

Метформин

Фармакокинетические параметры метформина существенно не различались у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом 2 типа при анализе с разделением по половой принадлежности. Также по данным контролируемых клинических исследований у пациентов с сахарным диабетом 2 типа гипогликемический эффект метформина у мужчин и женщин был сопоставим.

Пожилые пациенты

Ситаглиптин

По данным популяционного анализа фармакокинетических параметров, полученных в клинических исследованиях I и II фазы, возраст пациентов не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ситаглиптина. Концентрация ситаглиптина в плазме крови у пожилых пациентов (65–80 лет) была приблизительно на 19 % выше, чем у более молодых.

Метформин

Ограниченные данные контролируемых фармакокинетических исследований метформина у пожилых здоровых добровольцев позволяют предположить, что общий плазменный клиренс метформина снижается, период полувыведения увеличивается, а значение Сmах увеличивается по сравнению со значениями, полученными у молодых здоровых добровольцев. Из этих данных следует, что изменения параметров фармакокинетики метформина, связанных с возрастом пациентов, прежде всего обусловлены изменением выделительной функции почек.

Лечение препаратом Янумет Лонг не следует назначать пациентам в возрасте старте 80 лет, за исключением тех случаев, при которых оценка клиренса креатинина свидетельствует о том, что функция почек не снижена (см. раздел «Особые указания. Метформин»).

Дети

Исследования препарата Янумет Лонг у детей не проводились.

Расовая принадлежность

Ситаглиптин

По данным композитного и популяционного анализов фармакокинетических параметров, полученных в клинических исследованиях I и II фазы, включающих представителей европеоидной, негроидной и монголоидной рас, представителей латиноамериканских стран и других этнических и расовых групп, расовая принадлежность не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ситаглиптина.

Метформин

Не проводилось исследований по изучению влияния расовой принадлежности на фармакокинетические параметры метформина. По данным контролируемых клинических исследований метформина у представителей европеоидной, негроидной рас и представителей латиноамериканских стран с сахарным диабетом 2 типа гипогликемическое действие метформина было схожим.

Индекс массы тела (ИМТ)

Ситаглиптин

По данным композитного и популяционного анализов фармакокинетических параметров, полученных в клинических исследованиях I и II фазы, ИМТ не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ситаглиптина.

На страницу препарата ЯНУМЕТ ЛОНГ

Предыдущий пункт описания препарата ЯНУМЕТ ЛОНГ

Следующий пункт описания препарата ЯНУМЕТ ЛОНГ

Фото препарата ЯНУМЕТ ЛОНГ

янумет фото № 1

Фото упаковки препарата Янумет на 56 таблеток, покрытых плёночной оболочкой, дозировкой 1000 мг действующего вещества метформин + 50 мг действующего вещества ситаглиптин. Белая упаковка. Красные линии. MSD.

Previous Next