ВОРИКОНАЗОЛ САНДОЗ (ТАБЛЕТКИ) - Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Лекарственное средство

[механизм взаимодействия]

Взаимодействие: изменение фармакокинетических параметров (%)

Рекомендации при одновременном применении

Астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин и терфенадин [субстраты изофермента CYP3A4]

Взаимодействие не изучалось, однако существует высокая вероятность, что повышенные концентрации данных лекарственных средств в плазме крови могут приводить к удлинению интервала QTc и в редких случаях возникновению желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Противопоказано

Карбамазепин и длительно действующие барбитураты (например, фенобарбитал, мефобарбитал) [мощные индукторы CYP450]

Взаимодействие не изучалось, потенциально могут значительно снижать концентрацию вориконазола в плазме крови.

Противопоказано

Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы) [индуктор CYP450; ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4]

Одновременное применение эфавиренза в дозе 400 мг 1 раз в сутки и вориконазола в дозе 200 мг 2 раза в сутки*

C_maxэфавиренза ↑38 %

AUC_τ эфавиренза ↑44 %

C_maxвориконазола ↓61 %

AUC_τ вориконазола ↓77 %

Применение стандартных доз вориконазола и эфавиренза в дозе 400 мг 1 раз в сутки противопоказано.

Одновременное применение эфавиренза в дозе 300 мг 1 раз в сутки и вориконазола в дозе 400 мг 2 раза в сутки*

В сравнении с эфавирензом в дозе 600 мг 1 раз в сутки,

С _mах эфавиренза ↔

AUC_τ эфавиренза ↑17 %.

В сравнении с вориконазолом в дозе 200 мг 2 раза в сутки,

С _mах вориконазола ↑23 %

AUC_τ вориконазола ↓7 %

Одновременное применение вориконазола и эфавиренза возможно, если поддерживающая доза вориконазола увеличена до 400 мг 2 раза в день, а доза эфавиренза снижена до 300 мг 1 раз в день. После прекращения терапии вориконазолом начальная доза эфавиренза должна быть восстановлена.

Алкалоиды спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин) [субстраты изофермента CYP3A4]

Взаимодействие вориконазола с алкалоидами спорыньи (эрготамином и дигидроэрготамином) не изучалось, однако существует высокая вероятность, что вориконазол может вызывать повышение концентраций данных препаратов в плазме крови и приводить к эрготизму.

Противопоказано

Рифабутин [мощный индуктор CYP450]

300 мг 1 раз в сутки

С_mах вориконазола ↓69 %

AUC_τ вориконазола ↓78 %

С_mах рифабутина ↑195 %

AUC_τ рифабутина ↑331 %

300 мг 1 раз в сутки при одновременном применении с вориконазолом в дозе 400 мг 2 раза в сутки*

В сравнении с вориконазолом в дозе 200 мг 2 раза в сутки:

С_mах вориконазола ↑104 %

AUC_τ вориконазола ↑87 %

Противопоказано

Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки) [мощный индуктор CYP450]

С_mах вориконазола ↓93 %

AUC_τ вориконазола ↓96 %

Противопоказано

Ритонавир (ингибитор протеаз) [мощный индуктор изоферментов цитохрома P450 ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4]

Высокие дозы (400 мг 2 раза в сутки)

С_mах и AUC_τ ритонавира ↔

C_maxвориконазола ↓66 %

AUC_τ вориконазола ↓82 %

Одновременное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и выше 2 раза в сутки) противопоказано.

Низкие дозы (100 мг 2 раза в сутки)*

С_mах ритонавира ↓25 %

AUC_τ ритонавира ↓13 %

С_mах вориконазола ↓24 %

AUC_τ вориконазола ↓39 %

Применять одновременно вориконазол и ритонавир в низких дозах (100 мг 2 раза в сутки) следует лишь в том случае, если ожидаемая польза от приёма вориконазола превышает риск их совместного применения.

Зверобой продырявленный [индуктор изофермента цитохрома P450; индуктор Р-гликопротеина] 300 мг 3 раза в сутки (одновременное применение с однократной дозой вориконазола 400 мг)

Согласно данным независимого исследования: AUC_0-∞ вориконазола ↓59 %

Противопоказано

Эверолимус [субстрат изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина]

Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может значительно повышать плазменные концентрации эверолимуса.

Одновременное применение не рекомендуется, так как ожидается, что вориконазол значительно повышает концентрацию эверолимуса в плазме крови. На данный момент не имеется достаточной информации для рекомендации по коррекции режима дозирования.

Флуконазол (200 мг 1 раз в сутки) [ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4]

C_maxвориконазола↑57 %

AUC_τ вориконазола ↑79 %

Изменения С_mах и AUC_τ флуконазола не установлены.

Подходящий режим дозирования и/или частота приёма вориконазола и флуконазола не установлены. В том случае, если вориконазол применяется после флуконазола, рекомендуется проводить тщательный контроль нежелательных реакций, связанных с приёмом вориконазола.

Фенитоин [субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450]

300 мг 1 раз в сутки

С_mах вориконазола ↓49 %

AUC_τ вориконазола ↓69 %

Следует избегать одновременного приёма вориконазола и фенитоина за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает риск. Рекомендуется контролировать плазменные концентрации фенитоина.

300 мг 1 раз в сутки при одновременном применении вориконазола в дозе 400 мг 2 раза в сутки*

С_mах фенитоина ↑67 %

AUC_τ фенитоина ↑81 %

В сравнении с вориконазолом в дозе 200 мг 2 раза в сутки,

С_mах вориконазола ↑34 %

AUC_τ вориконазола ↑39 %

Одновременное применение возможно в случае, если поддерживающая доза вориконазола будет увеличена до 5 мг/кг внутривенно или с 200 мг до 400 мг внутрь 2 раза в сутки (или со 100 м г до 200 мг внутрь 2 раза в сутки у пациентов с массой тела менее 40 кг).

Антикоагулянты

Варфарин (30 мг однократно одновременно с вориконазолом 300 мг 2 раза в сутки) [субстрат изофермента CYP2C9]

Максимальное увеличение протромбинового времени приблизительно в 2 раза.

Если больным, получающим препараты кумарина, назначают вориконазол, необходимо с короткими интервалами контролировать протромбиновое время и соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов.

Другие пероральные кумарины (например, фенпрокумон, аценокумарол) [субстраты изоферментов CYP2C9 и CYP3A4]

Предполагается, что вориконазол может увеличивать плазменные концентрации кумаринов, что может приводить к повышению протромбинового времени.

Бензодиазепины (например, мидазолам, триазолам, алпразолам) [субстраты изофермента CYP3A4]

In vitro вориконазол может вызывать повышение плазменных концентраций бензодиазепинов, которые метаболизируются под действием изофермента CYP3A4, и вызывать развитие пролонгированного седативного эффекта.

Рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы бензодиазепинов.

Иммуносупрессанты [субстраты изофермента CYP3A4]

Сиролимус (2 мг однократно)

По данным независимого исследования:

С_mах сиролимуса ↑в 6,6 раз

AUC_0-∞ сиролимуса ↑в 11 раз

Одновременное применение вориконазола и сиролимуса противопоказано.

Циклоспорин (у пациентов, перенесших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии)

С_mах циклоспорина ↑13 %

AUC_τ циклоспорина ↑70 %

При назначении вориконазола пациентам, получающим циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина в 2 раза и тщательно контролировать его концентрацию в плазме крови. Наблюдалась связь между повышением концентрации циклоспорина и нефротоксичностью. После отмены вориконазола следует тщательно контролировать концентрацию циклоспорина в плазме крови и при необходимости увеличить его дозу.

Такролимус (однократная доза 0,1 мг/кг)

С_mах такролимуса ↑117 %

AUC_t такролимуса ↑221 %

При назначении вориконазола пациентам, получающим такролимус, рекомендуется уменьшить дозу такролимуса до 1/3 начальной дозы и тщательно контролировать его концентрацию в плазме крови. Наблюдалась связь между повышением концентрации такролимуса и нефротоксичностью. После отмены вориконазола следует тщательно контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови и при необходимости увеличить его дозу.

Длительно действующие опиаты [субстраты изофермента CYP3A4]

Оксикодон (10 мг однократно)

Согласно данным независимого исследования:

С_mах оксикодона ↑в 1,7 раз

AUC_0-∞ оксикодона ↑ в 3,6 раз

Следует оценить возможность снижения дозы оксикодона и других длительно действующих опиатов, метаболизируемых изоферментом CYP3A4 (например, гидрокодона). Может понадобиться контроль состояния пациента с короткими

интервалами на предмет развития нежелательных реакций, связанных с опиатами.

Метадон (32-100 мг 1 раз в сутки) [субстрат изофермента CYP3A4]

С_mаx R-метадона (активный) ↑31 %

AUC_τ R-метадона (активный) ↑47 %

С_mаx S-метадона ↑65 %

AUC_τ S-метадона ↑103 %

Повышение концентрации метадона в плазме крови приводит к проявлению токсических эффектов, включая удлинение интервала QT.

Рекомендуется частый контроль состояния пациента на предмет развития нежелательных реакций и токсичности (в том числе, удлинение интервала QT), связанных с метадоном. Возможно, понадобится снижение дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) [субстраты изофермента CYP2C9]

Больных следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов и при необходимости корректировать дозу НПВП.

Ибупрофен (400 мг однократно)

С_max S-ибупрофена ↑20 %

AUC_0-∞ S-ибупрофена ↑100 %

Диклофенак (50 мг однократно)

С_max диклофенака ↑114 %

AUC_0-∞ диклофенака ↑78 %

Омепразол (40 мг 1 раз в сутки)* [ингибитор изофермента CYP2C19; субстрат изоферментов CYP2C19 и CYP3A4]

С_max омепразола ↑116 %

AUC_τ омепразола ↑280 %

С_max вориконазола ↑15 %

AUC_τ вориконазола ↑41 %

Коррекция дозы вориконазола не требуется.

При начале приёма вориконазола у пациентов, уже получающих терапию омепразолом в дозах 40 мг или выше, рекомендуется снижение дозы омепразола в 2 раза.

Вориконазол может ингибировать другие ингибиторы протонной помпы (ИПП), которые являются субстратами изофермента CYP2C19, что может приводить к повышению их концентраций в плазме крови.

Пероральные контрацептивы* [субстраты изофермента CYP3A4; ингибиторы изофермента CYP2C19]

Норэтистерон/этинилэстрадиол (1 мг/0,035 мг 1 раз в сутки)

С_mах этинилэстрадиола ↑36 %

AUC_τ этинилэстрадиола ↑61 %

С_mах норэтистерона ↑15 %

AUC_τ норэтистерона ↑53 %

С_mах вориконазола ↑14 %

AUC_τ вориконазола ↑46 %

Рекомендуется контроль состояния пациента на предмет развития нежелательных реакций, связанных с применением пероральных контрацептивов и вориконазола.

Наркотические анальгетики короткого действия [субстраты изофермента CYP3A4]

Следует оценить возможность снижения дозы алфентанила и других наркотических анальгетиков короткого действия, имеющих схожую с алфентанилом химическую структуру и метаболизируемых изоферментом CYP3A4 (например, суфентанила).

Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением для предотвращения угнетения функции дыхания или других побочных эффектов, связанных с приёмом наркотических анальгетиков короткого действия, при необходимости их доза должна быть снижена.

Алфентанил (однократная доза 20 мкг/кг, при сопутствующем приёме налоксона)

Согласно данным независимого исследования:

AUC_0-∞ алфентанила ↑в 6 раз

Фентанил (5 мкг/кг однократная доза)

Согласно данным независимого исследования:

AUC_0-∞ фентанила ↑в 1,34 раза

Статины (например, ловастатин) [субстраты изофермента CYP3A4]

Взаимодействие не изучалось, однако, вероятно, вориконазол может увеличивать плазменные концентрации статинов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4, что может приводить к рабдомиолизу.

Следует оценить возможность снижения дозы статинов.

Производные сульфонилмочевины (например, толбутамид, глипизид, глибенкламид) [субстраты изофермента CYP2C9]

Взаимодействие не изучалось, однако, вероятно, вориконазол может увеличивать плазменные концентрации производных сульфонилмочевины и являться причиной гипогликемии.

Необходимо тщательно контролировать концентрацию глюкозы в плазме крови.

Алкалоиды барвинка (например, винкристин и винбластин) [субстраты изофермента CYP3A4]

Вориконазол может повышать содержание алкалоидов барвинка (винкристина и винбластина) в плазме крови и вызывать нейротоксичность.

Рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы алкалоидов барвинка.

Другие ингибиторы протеазы ВИЧ (например, саквинавир, ампренавир и нелфинавир) [субстраты и ингибиторы изофермента CYP3A4]

Исследования in vitro свидетельствуют о том, что вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ: саквинавира, ампренавира и нелфинавира. В свою очередь, ингибиторы протеазы ВИЧ могут подавлять метаболизм вориконазола.

Рекомендуется тщательный контроль состояния пациента на предмет развития любых проявлений лекарственной токсичности и/или недостаточности действия. Возможно, понадобится коррекция дозы препаратов.

Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) (например, делавирдин, невирапин)* [субстраты изофермента СYP3A 4, ингибиторы или индукторы CYP450]

Исследования in vitro показали, что метаболизм вориконазола может угнетаться под действием ННИОТ, а вориконазол в свою очередь может угнетать метаболизм ННИОТ. На основании полученных результатов исследования эффекта эфавиренза на вориконазол можно предположить, что ННИОТ могут усиливать метаболизм вориконазола.

Рекомендуется тщательный контроль состояния пациента на предмет развития лекарственной токсичности и/или недостаточности действия. Возможно, потребуется коррекция дозы препаратов.

Циметидин (400 мг 2 раза в сутки) [неспецифически ингибирует CYP450, повышает pH желудочного сока]

С_mах вориконазола ↑18 %

AUC_τ вориконазола ↑23 %

Коррекция дозы не требуется

Дигоксин (0,25 мг 1 раз в сутки) [субстрат Р-гликопротеина]

С_mах дигоксина ↔

AUC_τ дигоксина ↔

Коррекция дозы не требуется

Индинавир (800 мг 3 раза в сутки) [ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4]

С_mах индинавира ↔

AUC_T индинавира ↔

С_mах вориконазола ↔

AUC_τ вориконазола ↔

Коррекция дозы не требуется

Антибиотики группы макролидов

Коррекция дозы не требуется

Эритромицин (1 г 2 раза в сутки) [ингибитор изофермента CYP3A4]

С_mах и AUC_τ вориконазола ↔

Азитромицин (500 мг 1 раз в сутки)

С_mах и AUC_τ вориконазола ↔

Влияние вориконазола на эритромицин или азитромицин неизвестно.

Микофеноловая кислота (1 г однократно) [субстрат уридин-5᾽ — дифосфатглюкуронилтрансферазы]

С_mах микофеноловой кислоты ↔

AUC_t микофеноловой кислоты

Коррекция дозы не требуется

Преднизолон (60 мг однократно) [субстрат изофермента СYP3A4]

С_mах преднизолона ↑ 11 %

AUC_0-∞ преднизолона ↑34 %

Коррекция дозы не требуется

Ранитидин (150 мг 2 раза в сутки) [повышает pH желудочного сока]

С_mах и AUC_τ вориконазола ↔

Коррекция дозы не требуется