ВОРИКОНАЗОЛ САНДОЗ (ФЛАКОН) - Фармакокинетика

Общая характеристика

Фармакокинетические параметры вориконазола характеризуются значительной межиндивидуальной вариабельностью, его фармакокинетика является нелинейной за счёт насыщаемого метаболизма.

При повышении дозы вориконазола наблюдается непропорциональное (более выраженное) увеличение площади под кривой «концентрация–время» (AUCτ). Увеличение пероральной дозы с 200 мг 2 раза в сутки до 300 мг 2 раза в сутки приводит к увеличению AUCτ в среднем в 2,5 раза.

Действие вориконазола при приёме внутрь поддерживающей дозы 200 мг (или 100 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) соответствует действию вориконазола при применении внутривенно в дозе 3 мг/кг.

При приёме внутрь поддерживающей дозы 300 мг (или 150 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) действие сопоставимо с внутривенным введением вориконазола в дозе 4 мг/кг.

При внутривенном введении или приёме внутрь насыщающих доз вориконазола равновесная концентрация достигается в течение первых 24 ч. Если препарат назначается 2 раза в сутки в средних (но не в насыщающих) дозах, происходит кумуляция вориконазола, а равновесные концентрации достигаются к 6-му дню у большинства пациентов.

Всасывание

Вориконазол быстро и практически полностью всасывается после приёма внутрь: максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) достигается через 1-2 ч после приёма. Биодоступность вориконазола при приёме внутрь составляет 96 %. При повторном приёме с пищей с большим содержанием жиров Сmax и AUCτ снижаются на 34 % и 24% соответственно. Всасывание вориконазола не зависит от pH желудочного сока.

Распределение

Средний объём распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет около 4,6 л/кг, что указывает на активное распределение вориконазола в тканях. Связь с белками плазмы крови составляет 58 %.

Вориконазол проникает через гематоэнцефалический барьер и определяется в спинномозговой жидкости.

Метаболизм

Согласно данным исследований in vitro вориконазол метаболизируется под действием изоферментов CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4. Важную роль в метаболизме вориконазола играет изофермент CYP2C19, имеющий выраженный генетический полиморфизм, в связи с чем замедленный метаболизм вориконазола возможен у 15-20 % представителей азиатского происхождения и у 3-5 % представителей европеоидной и негроидной рас.

Установлено, что у пациентов с замедленным метаболизмом вориконазола его AUCτ в среднем в 4 раза больше, чем у гомозиготных пациентов с быстрым метаболизмом.

У гетерозиготных пациентов с быстрым метаболизмом вориконазола его AUCτ в среднем в 2 раза больше, чем у гомозиготных.

Основным метаболитом вориконазола является N-оксид, доля которого составляет около 72 % от общего количества циркулирующих в плазме крови метаболитов с радиоактивной меткой. Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью и не влияет на клинический эффект вориконазола.

Выведение

Вориконазол выводится в виде метаболитов после биотрансформации в печени; в неизменённом виде почками выводится менее 2 % от введенной дозы препарата.

После внутривенного введения вориконазола в моче обнаруживается около 80 % введенной дозы препарата. Большая часть (>94 %) общей дозы вориконазола выводится в течение первых 96 ч после приёма внутрь или внутривенного введения.

Период полувыведения (T½) вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 ч при приёме препарата внутрь в дозе 200 мг. В связи с нелинейностью фармакокинетики величина T½ не позволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазола.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

При многократном приёме вориконазола внутрь Cmaxи AUCτ у здоровых пожилых мужчин (>65 лет) на 61 % и 86% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет).

Значимых различий Сmах и AUCτ у здоровых пожилых женщин (>65 лет) и здоровых молодых женщин (18-45 лет) не выявлено.

Профиль безопасности вориконазола у молодых и пожилых пациентов не отличается. Коррекция дозы вориконазола в зависимости от возраста не требуется.

Дети

У детей отмечается большая межиндивидуальная вариабельность, чем у взрослых.

Сравнение детской и взрослой популяций показало, что предполагаемая AUCτ у детей после введения насыщающей дозы вориконазола 9 мг/кг была сопоставима с таковой у взрослых после введения насыщающей дозы 6 мг/кг.

Предполагаемая общая концентрация у детей после введения поддерживающей дозы 4 мг/кг и 8 мг/кг два раза в сутки была также сопоставима с таковой у взрослых после введения поддерживающей дозы 3 мг/кг и 4 мг/кг два раза в сутки.

Концентрация вориконазола при внутривенном введении в дозе 8 мг/кг в два раза выше, чем при приёме внутрь в дозе 9 мг/кг.

Биодоступность вориконазола при приёме внутрь у детей может ограничиваться нарушением всасывания и достаточно низкой массой тела, в этом случае может быть показано внутривенное введение.

Полученные данные свидетельствуют о более быстрой элиминации вориконазола у детей по сравнению с взрослыми в связи с большим соотношением массы печени и массы тела.

У большинства подростков концентрация вориконазола в плазме крови соответствует этому показателю у взрослых пациентов. Тем не менее отмечались меньшие значения концентрации вориконазола в плазме крови у некоторых подростков с низкой массой тела по сравнению с взрослыми и были ближе к значениям того же показателя у детей. Основываясь на популяционном фармакокинетическом анализе, подростки в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела менее 50 кг должны получать дозу вориконазола, рекомендованную для приёма у детей.

Нарушение функции почек

Выраженность почечной недостаточности не влияет на связь препарата с белками плазмы крови.

У пациентов с нарушением функции почек средней или тяжёлой степени тяжести (концентрация креатинина в сыворотке крови >220 мкмоль/л или 2,5 мг/дл) наблюдается кумуляция вспомогательного вещества — бетадекса сульфобутилата натрия, входящего в состав препарата.

Нарушение функции печени

Нарушение функции печени не влияет на связь вориконазола с белками плазмы крови. Сведения о фармакокинетике вориконазола у пациентов с тяжёлым циррозом печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) отсутствуют.

Пол

При многократном приёме вориконазола внутрь Сmах и AUCτ у здоровых молодых женщин были на 83 % и 113% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Значимых различий Сmах и AUCτ у здоровых пожилых мужчин и здоровых пожилых женщин (>65 лет) выявлено не было.

Равновесная концентрация вориконазола в плазме крови у женщин была на 100 % и 91% выше, чем у мужчин после приёма препарата в виде таблеток или суспензии соответственно. Коррекция дозы вориконазола в зависимости от пола не требуется. Концентрации в плазме крови у мужчин и женщин сопоставимы.

На страницу препарата ВОРИКОНАЗОЛ САНДОЗ (ФЛАКОН)

Предыдущий пункт описания препарата ВОРИКОНАЗОЛ САНДОЗ (ФЛАКОН)

Следующий пункт описания препарата ВОРИКОНАЗОЛ САНДОЗ (ФЛАКОН)