ВОРИКОНАЗОЛ 200 МГ - Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Лекарственное средство (Механизм взаимодействия)

Взаимодействие: изменения фармакокинетических параметров (%)

Рекомендации в отношении совместного применения

Астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин и терфенадин

[субстраты изофермента CYP3A4]

Взаимодействие не изучалось, однако существует высокая вероятность, что повышенные концентрации данных лекарственных средств могут привести к удлинению интервала QTc и в редких случаях возникновению желудочковой тахикардии по типу «пируэт»

Противопоказано

Карбамазепин и длительно действующие барбитураты (например, фенобарбитал, мефобарбитал)

[мощные индукторы цитохрома P450]

Взаимодействие не изучалось, однако карбамазепин и длительно действующие барбитураты, вероятно, могут значительно снижать плазменные концентрации вориконазола

Противопоказано

Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы)

[индуктор цитохрома P450; ингибитор и субстрат СУР ЗА 4]

Одновременное применение эфавиренза в дозе 400 мг один раз в сутки и вориконазола в дозе 200 мг два раза в сутки *

С _mах эфавиренза ↑38 %

AUC_τ эфавиренза ↑44 %

С _mах вориконазола ↓61 %

AUC_τ вориконазола ↓77 %

Применение стандартных доз вориконазола и эфавиренза в дозе 400 мг один раз в сутки противопоказано

Одновременное применение 300 мг эфавиренза один раз в сутки и вориконазола 400 мг два раза в сутки) *

В сравненении с эфавирензем 600 мг один раз в сутки:

C_maxэфавиренза ↔

AUC_τ эфавиренза ↑17 %

В сравнении с вориконазолом в дозе 200 мг два раза в сутки:

C_maxвориконазола ↑23 %

AUC_τ вориконазол ↓7 %

Одновременное применение возможно, если поддерживающая доза вориконазола будет повышена до 400 мг два раза в сутки, а доза эфавиренза снижена до 300 мг одни раз в сутки. При отмене терапии вориконазолом, начальная доза эфавиренза должна быть восстановлена.

Алкалоиды спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин) [субстраты изофермента СУРЗА4]

Взаимодействие вориконазола с алкалоидами спорыньи (эрготамином и дигидроэрготамином) не изучалось, однако существует высокая вероятность, что вориконазол может вызывать повышение концентраций данных препаратов в плазме крови и приводит к эрготизму.

Противопоказано

Рифабутин

[мощный индуктор цитохрома P450]

300 мг один раз в сутки

С_mах вориконазола ↓69 %

AUC_τ вориконазола ↓78 %

С_mах рифабутина ↑195 %

AUC_τ рифабутина ↑331 %

Противопоказано

300 мг один раз в сутки (при одновременном применении с вориконазолом в дозе 400 мг два раза в сутки)*

По сравнению с вориконазолом в дозе 200 мг два раза в сутки:

С_mах вориконазола ↑104 %

AUC_τ вориконазола ↑87 %

Рифампицин (600 мг один раз в сутки) [мощный индуктор цитохрома P450]

С_mах вориконазола ↓93 %

AUC_τ вориконазола ↓96 %

Противопоказано

Ритонавир (ингибитор протеаз)

[мощный индуктор цитохрома P450; ингибитор и субстрат CYP3A4]

Высокие дозы (400 мг два раза в сутки)

С_mах и AUC_τ ритонавира ↔

С_mах вориконазола ↓66 %

AUC_τ вориконазола ↓82 %

Одновременное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и выше два раза в сутки) противопоказано.

Низкие дозы (100 мг два раза в сутки)*

С_mах ритонавира ↓25 %

AUC_τ ритонавира ↓13 %

C_maxвориконазола ↓24 %

AUC_τ вориконазола ↓39 %

Применять одновременно вориконазол и ритонавир в низких дозах (100 мг 2 раза в сутки) следует лишь в том случае, если ожидаемая польза от приёма вориконазола значительно превышает риск от их совместного применения.

Зверобой продырявленный [индуктор цитохрома P450 и Р-гликопротеина]

300 мг три раза в сутки (одновременное применение с однократной дозой вориконазола в дозе 400 мг)

Согласно данным независимого исследования:

AUC_0-∞ вориконазола ↓59 %

Противопоказано

Эверолимус

[субстрат изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина]

Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может значительно повышать плазменные концентрации эверолимуса.

Одновременное применение не рекомендуется, так как ожидается что вориконазол значительно повышает концентрацию эверолимуса в плазме крови.

На данный момент не имеется достаточной информации для рекомендации по коррекции режима дозирования.

Флуконазол

(200 мг один раз в сутки)

[ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4]

С_mах вориконазола ↑57 %

AUC_τ вориконазола ↑79 %

Изменения С_mах и AUC_t флуконазола не установлены

Подходящий режим коррекции дозы и/или частоты приёма вориконазола и флуконазола не установлен. В том случае, если вориконазол применяется после флуконазола, рекомендуется проводить тщательный контроль нежелательных реакций, связанных с приёмом вориконазола.

Фенитоин

[субстрат изофермента CYP2C9 и мощный индуктор цитохрома P450]

300 мг один раз в сутки

С_mах вориконазола ↓49 %

AUC_τ вориконазола ↓69 %

Следует избегать одновременного приёма вориконазола и фенитоина, за исключением случаев, когда польза для пациента превышает риск. Рекомендуется контролировать плазменные концентрации фенитоина.

300 мг один раз в сутки

(одновременное применение с вориконазолом в дозе 400 мг два раза в сутки)*

С_mах фенитоина ↑67 %

AUC_τ фенитоина ↑81 %

В сравнении с вориконазолом в дозе 200 мг два раза в сутки,

С_mах вориконазола ↑34 %

AUC_τ вориконазола ↑39 %

Одновременное применение возможно только в случае, если поддерживающая доза вориконазола будет увеличена до 5 мг/кг внутривенно или с 200 мг до 400 мг внутрь два раза в сутки (у пациентов с массой тела менее 40 кг со 100 мг до 200 мг внутрь два раза в сутки).

Антикоагулянты

Варфарин (30 мг однократно, одновременно с вориконазолом в дозе 300 мг два раза в сутки)

[субстрат изофермента CYP2C9]

Увеличение максимального протромбинового времени было приблизительно в два раза.

Если больным, получающим препараты кумарина, назначают вориконазол, необходимо с короткими интервалами контролировать протромбиновое время и соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов.

Другие пероральные антикоагулянты например, фенпрокумон, аценокумарол

[субстрат изоферментов CYP2C9 и CYP3A4]

Предполагается, что вориконазол может увеличивать плазменные концентрации кумаринов, что может приводить к повышению протромбинового времени.

Бензодиазепины (например, мидазолам, триазолам, алпразолам)

[субстраты изофермента CYP3A4J

In vitro вориконазол может вызывать повышение плазменных концентраций бензодиазепинов, которые метаболизируются под действием изофермента CYP3A4, и вызывать развитие пролонгированного седативного эффекта.

Рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы бензодиазепинов.

Иммунодепрессанты

[субстраты изофермента CYP3A4]

Сиролимус (2 мг однократно)

Согласно данным независимого исследования:

С_mах сиролимуса ↑в 6,6 раз

AUC_0-∞ сиролимуса ↑в 11 раз

Одновременное применение вориконазола и сиролимуса противопоказано.

Циклоспорин (у пациентов, перенесших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии)

С_mах циклоспорина ↑13 %

AUC_τ циклоспорина ↑70 %

При назначении вориконазола больным, получающим циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его концентрацию в плазме крови. Повышение концентрации циклоспорина сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию циклоспорина и при необходимости увеличить дозу.

Такролимус

(0,1 мг/кг однократно)

С_mах такролимуса ↑117 %

AUC_t такролимуса ↑221 %

При назначении вориконазола больным, получающим такролимус, рекомендуется уменьшить дозу последнего до одной трети и контролировать его концентрацию в плазме крови.

Повышение концентрации такролимуса сопровождается нефротоксичностью.

После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию такролимуса и при необходимости увеличить его дозу.

Длительно действующие опиаты

[субстраты изофермента CYP3A4]

Оксикодон

(10 мг однократно)

Согласно данным независимого исследования:

С_mах оксикодона ↑в 1,7 раз

AUC_0-∞ оксикодона ↑в 3,6 раз

Следует оценить возможность снижения дозы оксикодона и других длительно действующих опиатов, метаболизируемых изоферментом CYP3A4 (например, гидрокодона). Может понадобиться контроль состояния пациента с короткими интервалами на предмет развития нежелательных реакций, связанных с опиатами.

Метадон

(32-100 мг один раз в сутки) [субстрат изофермента CYP3A4J

С_mах R-метадона (активного метаболита) ↑31 %

AUC_τ R-метадона (активного метаболита) ↑47 %

С_mах S-метадона ↑65 %

AUC_τ S-метадона ↑103 %

Повышение концентрации метадона в плазме крови приводит к появлению токсических эффектов, включая удлинение интервала QT. Рекомендуется частый контроль состояния пациента на предмет развития нежелательных реакций и токсичности (в том числе, удлинение интервала QT), связанных с метадоном. Возможно, понадобится снижение дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

[субстраты изофермента CYP2C9]

Больных следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов и при необходимости корректировать дозу НПВП.

Ибупрофен (400 мг однократно)

С_mах S-ибупрофена ↑20 %

AUC_0-∞ S-ибупрофена ↑100 %

Диклофенак (50 мг однократно)

С_mах диклофенака ↑114 %

AUC_0-∞ диклофенака ↑78 %

Омепразол

(40 мг один раз в сутки)* [ингибитор изофермента CYP2C19; субстрат изоферментов CYP2C19 и CYP3A4]

С_mах омепразола ↑116 %

AUC_τ омепразола ↑280 %

С_mах вориконазола ↑15 %

AUC_τ вориконазола ↑41 %

Вориконазол также может угнетать действие других ингибиторов протонной помпы, которые являются субстратами изофермента CYP2C19, что может приводить к повышению плазменных концентраций этих лекарственных средств.

Коррекция дозы вориконазола не требуется. При начале приёма вориконазола у пациентов, уже получающих терапию омепразолом в дозах 40 мг или выше, рекомендуется снижение дозы омепразола в два раза.

Пероральные контрацептивы*

[субстрат изофермента CYP3A4; ингибиторы CYP2C19]

Норэтистерон/этинилэстрадиол

(1 мг/0,035 мг один раз в сутки)

С_mах этинилэстрадиола ↑36 %

AUC_τ этинилэстрадиола ↑61 %

С_mах норэтистерона ↑15 %

AUC_τ норэтистерона ↑53 %

С_mах вориконазола ↑14 %

AUC_τ вориконазола ↑46 %

Рекомендуется контроль состояния пациента на предмет развития нежелательных реакций, связанных с применением пероральных контрацептивов и вориконазола.

Наркотические анальгетики короткого действия [субстраты изофермента CYP3A4]

Следует оценить возможность снижения дозы алфентанила, фентанила и других наркотических анальгетиков короткого действия, имеющих схожую с алфентанилом химическую структуру и метаболизируемых изоферментом CYP3A4 (например, суфентанила). Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением для предотвращения угнетения функции дыхания или других побочных эффектов, связанных с приёмом наркотических анальгетиков короткого действия, и при необходимости их доза должна быть снижена.

Алфентанил (однократная доза 20 мкг/кг, с одновременным применением налоксона)

Согласно данным независимого исследования:

AUC_0-∞ алфентанила ↑в 6 раз

Фентанил

(однократная доза 5 мкг/кг)

Согласно данным независимого исследования:

AUC_0-∞ фентанила ↑в 1,34 раза

Статины (например, ловастатин)

[субстраты изофермента CYP3A4J

Взаимодействие не изучалось, однако, вероятно, вориконазол может увеличивать плазменные концентрации статинов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 и может приводить к рабдомиолизу.

Следует оценить возможность снижения дозы статинов.

Производные сульфонилмочевины (например, толбутамид, глипизид, глибенкламид) [субстраты изофермента CYP2C9]

Взаимодействие не изучалось, однако, вероятно, вориконазол может увеличивать плазменные концентрации производных сульфонилмочевины и являться причиной гипогликемии.

Необходимо тщательно контролировать концентрацию глюкозы в плазме крови.

Алкалоиды барвинка (например, винкристин и винбластин)

[субстраты изофермента CYP3A4]

Вориконазол может повышать содержание алкалоидов барвинка (винкристин и винбластин) в плазме крови и вызывать нейротоксичность.

Рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы алкалоидов барвинка.

Другие ингибиторы протеазы (ИП) ВИЧ (например, саквинавир, ампренавир и нелфинавир)*

[субстраты и ингибиторы изоферманта CYP3A4]

Исследования in vitro свидетельствуют о том, что вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ: саквинавира, ампренавира и нелфинавира.

В свою очередь, ингибиторы протеазы ВИЧ могут подавлять метаболизм вориконазола.

Рекомендуется тщательный контроль состояния пациента на предмет развития любых проявлений лекарственной токсичности и/или недостаточности действия.

Возможно, понадобится коррекция дозы препаратов.

Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) (например, делавирдин, невирапин)*

[ингибиторы или индукторы цитохрома P450 и субстраты изофермента CYP3A4]

Исследования in vitro показали, что метаболизм вориконазола может угнетаться под действием ННИОТ, а вориконазол в свою очередь может угнетать метаболизм ННИОТ.

На основании полученных результатов исследования эффекта эфавиренза на вориконазол, можно предположить, что ННИОТ могут усиливать метаболизм вориконазола.

Рекомендуется тщательный контроль состояния пациента на предмет развития лекарственной токсичности и/или недостаточности действия.

Возможно, потребуется коррекция дозы препаратов.

Циметидин (400 мг два раза в сутки)

[неспецифически ингибирует цитохром P450 и повышает уровень pH желудочного сока]

С_mах вориконазола ↑18 %

AUC_τ вориконазола ↑23 %.

Коррекция дозы не требуется.

Дигоксин

(0,25 мг один раз в сутки) [субстрат Р-гликопротеина]

С_mах дигоксин ↔

AUC_τ дигоксин ↔

Коррекция дозы не требуется

Индинавир (800 мг три раза в сутки)

[ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4]

С_mах индинавира ↔

AUC_τ индинавира ↔

С_mах вориконазола ↔

AUC_τ вориконазола ↔

Коррекция дозы не требуется.

Антибиотики группы макролидов

Коррекция дозы не требуется.

Эритромицин (1 г два раза в сутки)

[ингибитор изофермента CYP3A4]

С_mах и AUC_τ вориконазола↔

Азитромицин (500 мг QD)

С_mах и AUC_t вориконазола↔

Влияние вориконазола на метоболизм эритромицина или азитромицина неизвестно.

Микофеноловая кислота

(1 г однократно)

[субстрат уридин-5"- дифосфат-глюкуронилтрансферазы ]

С_mах микофеноловой кислоты ↔

AUC_t микофеноловой кислоты ↔

Коррекция дозы не требуется.

Преднизолон (60 мг однократно) [субстрат изофермента CYP3A4]

С_mах преднизолона ↑11 %

AUC_0-∞ преднизолона ↑34 %

Коррекция дозы не требуется.

Ранитидин

(150 мг два раза в сутки) [повышает pH желудочного сока]

С_mах и AUC_τ вориконазола↔

Коррекция дозы не требуется.