ВОРИКОНАЗОЛ (ТАБЛЕТКИ) - Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Лекарственные средства

(механизм взаимодействия)

Взаимодействие: изменение фармакокинетических параметров (%)

Рекомендации при одновременном применении

Астемизол, терфенадин, цизаприд, пимозид и хинидин

(субстраты изофермента CYP3A4)

Взаимодействие не изучалось, однако существует высокая вероятность, что повышение концентрации в плазме данных лекарственных средств, может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях к развитию желудочковой тахикардии по типу «пируэт».

Противопоказано

Карбамазепин и длительно действующие барбитураты (например, фенобарбитал, мефобарбитал)

(мощные индукторы цитохрома P450)

Взаимодействие не изучалось, однако карбамазепин и длительно действующие барбитураты вероятно могут значительно снижать плазменные концентрации вориконазола.

Противопоказано.

Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы)

(индуктор цитохрома P450; ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4)

Одновременное применение эфавиренза в дозе 400 мг 1 раз в сутки и вориконазола в дозе 200 мг 2 раза в сутки*

С_mах эфавиренза ↑38 %

AUC_Т эфавиренза ↑44 %

C_maxвориконазола ↓61 %

AUC_Т вориконазола ↓77 %

Применение стандартных доз вориконазола и эфавиренза в дозе 400 мг 1 раз в сутки противопоказано.

Одновременное применение 300 мг эфавиренза 1 раз в сутки и вориконазола 400 мг 2 раза в сутки

В сравнении с эфавирензом 600 мг 1 раз в сутки:

C_maxэфавиренза ↔

AUC_Т эфавиренза ↑17 %.

В сравнении с вориконазолом 200 мг 2 раза в сутки:

C_maxвориконазола ↑23 %

AUC_Т вориконазола ↓7 %.

Одновременное применение возможно, если поддерживающая доза вориконазола будет повышена до 400 мг 2раза в сутки, а доза эфавиренза снижена до 300 мг вориконазолом, 1 раз в сутки. При отмене терапии начальная доза эфавиренза должна быть восстановлена.

Алкалоиды спорыньи (например, эрготамин, дигидроэрготамин)

(субстраты изофермента CYP3A4)

Взаимодействие вориконазола с алкалоидами спорыньи (эрготамином и дигидроэрготамином) не изучалось, однако существует высокая вероятность, что вориконазол может вызывать повышение концентрации в плазме данных лекарственных средств и приводить к эрготизму.

Противопоказано

Рифабутин 300 мг 1 раз в сутки

(мощный индуктор цитохрома P450)

С_mах рифабутина ↑195 %

AUC_τ рифабутина ↑331 %

С_mах вориконазола ↓69 %

AUC_τ вориконазола ↓78 %

Противопоказано

300 мг 1 раз в сутки (при одновременном применении с вориконазолом 400 мг 2 раза в сутки)*

В сравнении с вориконазолом 200 мг 2 раза в сутки:

С_mах вориконазола ↑104 %

AUC_τ вориконазола ↑87 %

Рифампицин 600 мг 1 раз в сутки

(мощный индуктор цитохрома P450)

С_mах вориконазола ↓93 %

AUC_τ вориконазола ↓96 %

Противопоказано

Ритонавир (ингибитор протеаз)

(мощный индуктор цитохрома P450, ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4)

Высокие дозы (400 мг 2 раза в сутки)

С_mах и AUC_τ ритонавир ↔

С_mах вориконазола ↓66 %

AUC_τ вориконазола ↓82 %

Одновременное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и выше 2 раза в сутки) противопоказано.

Низкие дозы (100 мг 2 раза в сутки)*

С_mах ритонавира ↓25 %

AUC_τ ритонавира ↓13 %

С_mах вориконазола ↓24 %

AUC_τ вориконазола ↓39 %

Одновременное применение вориконазола и ритонавира в низких дозах (100 мг 2 раза сутки) допустимо лишь в том случае, если ожидаемая польза от приёма вориконазола значительно превышает риск от их совместного применения.

Зверобой продырявленный

(индуктор цитохрома P450 и Р-гликопротеина)

300 мг 3 раза в сутки с однократной дозой вориконазола 400 мг

AUC_0-∞ вориконазола ↓59 %

Противопоказано

Эверолимус

(субстрат изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина)

Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может значительно повышать плазменные концентрации эверолимуса.

Одновременное применение не рекомендуется, так как ожидается, что вориконазол значительно повышает концентрацию эверолимуса в плазме крови.

На данный момент не имеется достаточной информации для рекомендации по коррекции режима дозирования.

Флуконазол

(ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4)

200 мг 1 раз в сутки

С_mах вориконазола ↑57 %

AUC_τ вориконазола ↑79 %

Изменения С_mах и AUC_τ флуконазола не установлены

Подходящий режим коррекции дозы и/или частоты приёма вориконазола и флуконазола не установлен.

В том случае, если вориконазол применяется после флуконазола, рекомендуется проводить тщательный контроль нежелательных реакций, связанных с приёмом вориконазола.

Фенитоин

(субстрат изофермента CYP2C9 и мощный индуктор системы цитохрома P450)

300 мг 1 раз в сутки

С_mах вориконазола ↓49 %

AUC_τ вориконазола ↓69 %

Следует избегать одновременного приёма вориконазола и фенитоина, за исключением случаев, когда польза для пациента превышает риск.

Рекомендуется контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови.

300 мг 1 раз в сутки (одновременное применение с вориконазолом в дозе 400 мг 2 раза в сутки)*

С_mах фенитоина ↑67 %

AUC_τ фенитоина ↑81 %

В сравнении с вориконазолом 200 мг 2 раза в сутки:

С_mах вориконазола ↑34 %

AUC_τ вориконазола ↑39 %

Одновременное применение возможно только в случае, если поддерживающая доза вориконазола будет увеличена до 5 мг/кг внутривенно или с 200 мг до 400 мг внутрь 2 раза в сутки (у пациентов с массой тела менее 40 кг со 100 мг до 200 мг внутрь 2 раза в сутки).

Антикоагулянты

Варфарин (30 мгоднократно одновременно с вориконазолом 300 мг 2 раза в сутки)

(субстрат изофермента CYP2C9)

Увеличение максимального протромбинового времени было приблизительно в 2 раза.

Если пациентам, получающим препараты кумарина, назначают вориконазол, необходимо контролировать протромбиновое время с короткими интервалами и соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов.

Другие пероральные антикоагулянты, например, фенпрокумон, аценокумарол (субстраты изоферментов CYP2C9, CYP3A4)

Предполагается, что вориконазол может увеличивать концентрации в плазме крови кумаринов, что может приводить к увеличению протромбинового времени.

Бензодиазепины (например, мидазолам, триазолам, алпразолам)

(субстраты изофермента CYP3A4)

In vitro вориконазол может вызывать повышение плазменных концентраций бензодиазепинов, которые метаболизируются под действием изофермента CYP3A4, и вызывать развитие пролонгированного седативного эффекта.

Рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы бензодиазепинов.

Иммунодепрессанты

(субстраты изофермента CYP3A4)

Сиролимус (2 мг однократно)

С_mах сиролимуса ↑в 6,6 раз

AUC_0-∞ сиролимуса ↑в 11 раз

Одновременное применение вориконазола и сиролимуса противопоказано.

Циклоспорин (у пациентов, перенесших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии)

С_mах циклоспорина ↑13 %

AUC_τ циклоспорина ↑70 %

При применении вориконазола у пациентов, получающих циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его концентрацию в плазме крови.

Повышение концентрации циклоспорина сопровождается нефротоксичностью.

После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу.

Такролимус (0,1 мг/кг однократно)

С_mах такролимуса ↑117 %

AUC_τ такролимуса ↑221 %

При применении вориконазола у пациентов, получающих такролимус, рекомендуется уменьшить дозу последнего до одной трети и контролировать его концентрацию в плазме крови.

Повышение концентрации такролимуса сопровождается нефротоксичностью.

После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию такролимуса и при необходимости увеличить его дозу.

Длительно действующие опиаты

(субстраты изофермента CYP3A4)

Оксикодон (10 мг однократно)

С_mах оксикодона ↑в 1,7 раз

AUC_0-∞ оксикодона ↑в 3,6 раз

Следует оценить возможность снижения дозы оксикодона и других длительно действующих опиатов, метаболизируемых изоферментом CYP3A4 (например, гидрокодона).

Может понадобиться контроль состояния пациента с короткими интервалами на предмет развития нежелательных реакций связанных с опиатами.

Метадон (32-100 мг 1 раз в сутки)

С_mах R-метадона (активного метаболита) ↑31 %

AUC_τ R-метадона (активного метаболита)↑47 %

С_mах S-метадона ↑65 %

AUC_τ S-метадона ↑103 %

Повышение концентрации метадона в плазме крови приводит к проявлению токсических эффектов, включая удлинение интервала QT.

Рекомендуется частый контроль состояния пациента на предмет развития нежелательных реакций и токсичности (в том числе, удлинение интервала QT), связанных с метадоном. Возможно, понадобится снижение дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

(субстраты изофермента CYP2C9)

Ибупрофен (400 мг однократно)

Диклофенак (50 мг однократно)

С_mах S-ибупрофена ↑20 %

AUC_0-∞ S-ибупрофена ↑100 %

С_mах диклофенака ↑114 %

AUC_0-∞ диклофенака ↑78 %

Пациентов следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов и при необходимости корректировать дозу НПВП

Омепразол (40 мг 1 раз в сутки)*

(ингибитор изофермента СYP2C19; субстрат изоферментов CYP2C19 и CYP3A4)

С_mах омепразола ↑116 %

AUC_τ омепразола ↑280 %

С_mах вориконазола ↑15 %

AUC_τ вориконазола ↑41 %

Вориконазол также может угнетать действие других ингибиторов протонной помпы, которые являются субстратами изофермента CYP2C19, что может приводить к повышению плазменных концентраций этих лекарственных средств.

Коррекции дозы вориконазола не требуется.

При начале приёма вориконазола у пациентов, уже получающих терапию омепразолом в дозах 40 мг или выше, рекомендуется дозу омепразола уменьшить вдвое.

Пероральные контрацептивы*

(субстраты изофермента CYP3A4; ингибиторы изофермента CYP2C19)

Норэтистерон/этинилэстра диола (1 мг/0,35 мг 1 раз в сутки)

С_mах этинилэстрадиола ↑36 %

AUC_τ этинилэстрадиола ↑61 %

С_mах норэтистерона ↑15 %

AUC_τ норэтистерона ↑53 %

С_mах вориконазола ↑14 %

AUC_τ вориконазола ↑46 %

Рекомендуется контроль состояния пациента на предмет развития нежелательных реакций, связанных с применением пероральных контрацептивов и вориконазола.

Наркотические анальгетики короткого действия

(субстраты изофермента CYP3A4)

Следует оценить возможность снижения дозы алфентанила, фентанила и других наркотических анальгетиков короткого действия, имеющих схожую с алфентанилом химическую структуру и метаболизируемых изоферментом CYP3A4 (например, суфентанила).

Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением для предотвращения угнетения функции дыхания или других побочных эффектов, связанных с приёмом наркотических анальгетиков короткого действия, и при необходимости их доза должна быть снижена.

Алфентанил (однократная доза 20 мкг/кг с одновременным применением налоксона)

AUC_0-∞ алфентанила ↑в 6 раз

Фентанил (однократная доза 5 мкг/кг)

AUC_0-∞ фентанила ↑в 1,34 раза

Статины (например, ловастатин)

(субстраты изофермента CYP3A4)

Взаимодействие не изучалось, однако, вероятно, вориконазол может увеличивать плазменные концентрации статинов, метаболизируемых изоферментом CYP3A4 и может приводить к рабдомиолизу.

Следует оценить возможность снижения дозы статинов.

Производных сульфонилмочевины (например, толбутамид, глипизид, глибенкламид)

(субстраты изофермента CYP2C9)

Взаимодействие не изучалось, однако, вероятно, вориконазол может вызывать повышение концентрации производных сульфонилмочевины и являться причиной гипогликемии.

Необходимо тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови.

Алкалоиды барвинка (например, винкристин, винбластин) (субстраты изофермента CYP3A4)

Вориконазол может повышать концентрацию алкалоидов барвинка (винкристина, винбластина) в плазме крови и вызывать нейротоксичность.

Рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы алкалоидов барвинка

Другие ингибиторы протеазы (ИП) ВИЧ (например, саквинавир, ампренавир, нелфинавир)*

(ингибиторы и субстраты изофермента CYP3A4)

Исследования in vitro показали, что вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ (саквинавира, ампренавира, нелфинавира).

В свою очередь, ИП ВИЧ могут ингибировать метаболизм вориконазола.

Рекомендуется тщательный контроль состояния пациента на предмет развития любых проявлений лекарственной токсичности и/или недостаточности действия. Возможно потребуется коррекция дозы препаратов.

Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) (например, делавирдин, невирапин)*

(субстраты изофермента CYP3A4, ингибиторы ши индукторы цитохрома P450)

Исследования in vitro показали, что метаболизм вориконазола может угнетаться под действием ННИОТ, а вориконазол в свою очередь может угнетать метаболизм ННИОТ.

На основании полученных результатов исследования эффекта эфавиренза на вориконазол можно предположить, что ННИОТ могут усиливать метаболизм вориконазола.

Рекомендуется тщательный контроль состояния пациента на предмет развития любых проявлений лекарственной токсичности и/или недостаточности действия. Возможно, потребуется коррекция дозы препаратов.

Циметидин (400 мг два раза в сутки)

(неспецифически ингибирует цитохром P450 и повышает уровень pH желудочного сока)

С_mах вориконазола ↑18 %

AUC_τ вориконазола ↑23 %

Коррекции дозы не требуется.

Дигоксин (0,25 мг 1 раз в сутки) (субстрат Р-гликопротеина)

С_mах дигоксина ↔

AUC_τ дигоксина ↔

Коррекции дозы не требуется.

Индинавир (800 мг 3 раза в сутки) (ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4)

С_mах индинавира ↔

AUC_τ индинавира ↔

С_mах вориконазола ↔

AUC_τ вориконазола ↔

Коррекции дозы не требуется.

Антибиотики группы макролидов

Коррекции дозы не требуется.

Эритромицин (1 г 2 раза в сутки)

(ингибитор изофермента CYP3A4)

С_mах и AUC_τ вориконазола ↔

Азитромицин (500 мг 1 раз в сутки)

С_mах и AUC_τ вориконазола ↔

Влияние вориконазола на метаболизм эритромицина или азитромицина неизвестно.

Микофеноловая кислота (1 г однократно)

(субстрат уридин-5"-дифосфат-глюкуронилтрансферазы)

С_mах микофеноловой кислоты ↔

AUC_τ микофеноловой кислоты ↔

Коррекции дозы не требуется.

Преднизолон (60 мг однократно)

(субстрат изофермента CYP3A4)

С_mах преднизолона ↑11 %

AUC_0-∞ преднизолона ↑34 %

Коррекции дозы не требуется.

Ранитидин (150 мг 2 раза в сутки)

(повышает pH желудочного сока)

С_mах и AUC_τ вориконазола ↔

Коррекции дозы не требуется.