ВОРИКОНАЗОЛ (ЛИОФИЛИЗАТ) - Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Медицинский препарат [Принцип взаимодействия]

Взаимодействие

Изменения геометрического среднего (%)

Рекомендации по сопутствующему приёму

Астемизол, цнзаприд, пимозид, хинидин и терфенадин

[субстраты изофермента CYP3A4]

Несмотря на отсутствие данных исследований, повышение

концентрации в плазме крови данных препаратов может привести к удлинению интервала QTc и к редким случаям развития желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Противопоказано

Карбамазепин и длительно действующие барбитураты (например, фенобарбитал, мефобарбитал)

[мощные индукторы изоферментов цитохрома P450]

Несмотря на отсутствие данных исследований, карбамазепин и длительно действующие барбитураты могут существенно снижать концентрацию вориконазола в плазме крови.

Противопоказано

Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы) [индуктор изоферментов цитохрома P450; ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4]

Использование стандартных доз вориконазола и стандартных доз эфавиренза (400 мг 1 раз в сутки или большие дозы) противопоказано.

Вориконазол может использоваться вместе с эфавирензом, если доза вориконазола повышена до 400 мг 2 раза в сутки, а доза эфавиренза снижена до 300 мг 1 раз в сутки.

Когда прекращается лечение вориконазолом,следует вернуть первоначальную дозу эфавиренза.

Эфавиренз, 400 мг

1 раз в сутки и вориконазол, 200 мг

2 раза в сутки*

Эфавиренз, C_max ↑ 38 %

Эфавиренз, AUCτ ↑ 44 %

Вориконазол, C_max ↓ 61 %

Вориконазол, AUCτ ↓ 77 %

Эфавиренз, 300 мг

1 раз в сутки и вориконазол, 400 мг

2 раза в сутки*

В сравнении с эфавирензом, 600 мг 1 раз в сутки:

Эфавиренз, C_max ↔

Эфавиренз, AUCτ ↑ 17 %

В сравнении с вориконазолом, 200 мг 2 раза в сутки:

Вориконазол, C_max ↑ 23 %

Вориконазол, AUCτ ↓ 7 %

Алкалоиды спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин)

[субстраты изофермента CYP3A4]

Несмотря на отсутствие данных, вориконазол может повышать концентрацию алкалоидов спорыньи в плазме крови и приводить к развитию эрготизма.

Противопоказано

Рифабутин

[мощный индуктор изоферментов цитохрома P450]

Сопутствующего применения вориконазола и рифабутина следует избегать, за исключением случаев, когда польза превышает потенциальный риск. Доза вориконазола может быть увеличена до 5 мг/кг внутривенно 2 раза в сутки или увеличена с 200 мг до 350 мг внутрь 2 раза в сутки (от 100 мг до 200 мг внутрь 2 раза в сутки у пациентов с массой менее 40 кг). Рекомендуется тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и нежелательных реакций на рифабутин (в том числе на предмет развития увеита) в случаях, когда рифабутин применяется совместно с вориконазолом.

Рифабутин, 300 мг 1 раз в сутки

Вориконазол, C_max ↓ 69 %

Вориконазол, AUCτ ↓ 78 %

Рифабутин, 300 мг

1 раз в сутки и вориконазол, 350 мг

2 раза в сутки

В сравнении с вориконазолом, 200 мг 2 раза в сутки:

Вориконазол, C_max ↓ 4 %

Вориконазол, AUCτ ↓ 32 %

Рифабутин, 300 мг

1 раз в сутки и вориконазол, 400 мг

2 раза в сутки*

Рифабутин, C_max ↑ 195 %

Рифабутин, AUCτ ↑ 331 %

В сравнении с вориконазолом, 200 мг 2 раза в сутки:

Вориконазол, C_max ↑ 104 %

Вориконазол, AUCτ ↑ 87 %

Рифампицин

(600 мг 1 раз в сутки)

[мощный индуктор изоферментов цитохрома P450]

Вориконазол, C_max ↓ 93 %

Вориконазол, AUCτ ↓ 96 %

Противопоказано

Ритонавир

(ингибитор протеазы) [мощный индуктор изоферментов цитохрома P450; ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4)

Ритонавир в высокой дозе (400 мг 2 раза в сутки)

Ритонавир, C_max и AUCτ ↔

Вориконазол, C_max ↓ 66 %

Вориконазол, AUCτ ↓ 82 %

Противопоказано

Ритонавир в низкой дозе (100 мг 2 раза в сутки)*

Ритонавир, C_max ↓ 25 %

Ритонавир, AUCτ ↓ 13 %

Вориконазол, C_max ↓ 24 %

Вориконазол, AUCτ ↓ 39 %

Следует избегать совместного применения вориконазола и низких доз ритонавира (100 мг 2 раза в сутки), за исключением случаев, когда предполагаемая польза применения вориконазола превышает потенциальный риск.

Зверобой продырявленный

[индуктор изофермента цитохрома P450; индуктор Р-гликопротеина] 300 мг 3 раза в сутки и сопутствующий приём вориконазола, 400 мг однократно

В рамках независимого опубликованного исследования:

Вориконазол, AUC_0–∞ ↓ 59 %

Противопоказано

Флуконазол

(200 мг 1 раз в сутки) [ингибитор изофементов CYP2C9 CYP2C19 и CYP3A4]

Вориконазол, C_max ↑ 57 %

Вориконазол, AUCτ ↑ 79 %

Изменения C_max и AUCτ флуконазола не установлены.

Подходящий режим дозирования и частоты применения вориконазола и флуконазола не установлен. В случае, если вориконазол применяется после флуконазола, рекомендуется мониторинг связанных с приёмом вориконазола нежелательных реакций.

Фенитоин

[субстрат изофермента CYP2C9 и мощный индуктор изоферментов цитохрома P450]

Следует избегать совместного применения вориконазола и фенитоина за исключением случаев, когда потенциальная польза превышает потенциальный риск. Рекомендуется тщательный мониторинг концентрации фенитоина в плазме крови. Фенитоин можно назначать вместе с вориконазолом в случае, если поддерживающая доза ворионазола будет увеличена до 5 мг/кг.

Фенитоин, 300 мг 1 раз в сутки

Вориконазол, C_max ↓ 49 %

Вориконазол, AUCτ ↓ 69 %

Фенитоин, 300 мг 1 раз в сутки и вориконазол, 400 мг 2 раза в сутки*

Фенитоин, C_max ↑ 67 %

Фенитоин, AUCτ ↑ 81 %

В сравнении с вориконазолом 200 мг 2 раза в сутки:

Вориконазол, C_max ↑ 34 %

Вориконазол, AUCτ ↑ 39 %

Эверолимус

[субстрат изофермента CYP3A4; субстрат Р-гликопротеина]

Несмотря на отсутствие исследований считается, что вориконазол может существенно повышать концентрацию эверолимуса в плазме крови.

Не рекомендуется совместное применение вориконазола и эверолимуса, так как ожидается, что вориконазол может существенно повысить концентрацию эверолимуса в плазме крови.

Антикоагулянты

Варфарин

(30 мг однократно и вориконазол, 300 мг 2 раза в сутки) [субстрат изофермента CYP2C9]

Максимальное повышение протромбинового времени примерно в 2 раза.

Рекомендуется тщательный мониторинг протромбинового времени или других показателей свёртывающей системы крови, доза антикоагулянтов должна быть соответствующим образом скорректирована.

Пероральные антикоагулянты кумаринового ряда (например, фенпрокумон, аценокумарол

[субстраты изоферментов CYP2C9 и CYP3A4)

Несмотря на отсутствие данных исследований, вориконазол может повышать концентрацию кумаринов в плазме крови, которые могут вызывать увеличение протромбинового времени.

Бензодиазепины (например, мидазолам, триазолам, алпразолам)

[субстраты CYP3A4]

Несмотря на отсутствие данных клинических исследований предполагается, что вориконазол может повышать концентрацию в плазме крови бензодиазепинов, которые метаболизируются при участии изофермента CYP3A4 и приводят к длительному седативному эффекту.

Следует рассмотреть возможность снижения дозы бензодиазепинов.

Иммунодепрессанты

[субстраты изофермента CYP3A4]

Сиролимус

(2 мг однократно)

В независимом опубликованном исследовании:

Сиролимус, C_max ↑ в 6,6 раз

Сиролимус, AUC_0–∞ ↑ в 11 раз

Одновременное применение вориконазола и сиролимуса противопоказано.

Циклоспорин

(у пациентов в стабильном состоянии с пересадкой почки, проходящих хроническую терапию циклоспорином)

Цикроспорин, C_max ↑ 13 %

Циклоспорин, AUCτ ↑ 70 %

Начиная лечение вориконазолом пациентов, принимающих циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина на 50 % и тщательно контролировать его концентрацию в плазме крови. Повышение концентрации циклоспорина в плазме крови может сопровождаться нефротоксичностью. После отмены вориконазола следует тщательно следить за концентрацией циклоспорина в плазме крови и, при необходимости, повысить дозу.

Такролимус

(0,1 мг/кг однократно)

Такролимус, C_max ↑ 117 %

Такролимус, AUCτ ↑ 221 %

Начиная лечение вориконазолом пациентов, принимающих такролимус, рекомендуется снизить дозу такролимуса до трети от начальной и тщательно контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови. Повышение концентрации такролимуса в плазме крови может сопровождаться нефротоксичностью. После отмены вориконазола следует тщательно контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови и, при необходимости, повысить дозу.

Опиаты длительного действия

[субстраты изофермента CYP3A4]

Оксикодом

(10 мг однократно)

В независимом опубликованном исследовании:

Оксикодон, C_max ↑ 1,7 раза

Оксикодон, AUC_0–∞ ↑ в 3,6 раза

Следует рассмотреть возможность сокращения дозы оксикодона и других длительно действующих опиатов, метаболизирующихся при участии изофермента CYP3A4 (например, гидрокодона). Может потребоваться частый мониторинг связанных с опиатами нежелательных реакций.

Метадон

(32–100 мг 1 раз в сутки)

[субстрат изофермента CYP3A4]

R-метадон (активный),

C_max ↑ 31 %

R-метадон (активный),

AUCt ↑ 47 %

S-метадон, C_max ↑ 65 %

S-метадон, AUCτ ↑ 103 %

Рекомендуется частый мониторинг нежелательных реакций и токсичности, связанной с метадоном, так как на фоне повышения его концентрации в плазме крови возможно развитие нежелательных реакций, включая удлинение интервала QT. Может потребоваться уменьшение дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты

(НПВП) [субстраты изофермента CYP2C9]

Состояние пациентов следует контролировать на предмет возможности развития нежелательных реакций и, при необходимости, корректировать дозу НПВП.

Ибупрофен

(400 мг однократно)

S-ибупрофен, C_max ↑ 20 %

S-ибупрофен, AUC_0–∞ ↑ 100 %

Диклофенак

(50 мг однократно)

Диклофенак, C_max ↑ 114 %

Диклофенак, AUC_0–∞ ↑ 78 %

Омепразол

(40 мг 1 раз в сутки)*

[ингибитор изофермента CYP2C19; субстрат изоферментов CYP2C19 и CYP3A4]

Омепразол, C_max ↑ 116 %

Омепразол, AUCτ ↑ 280 %

Вориконазол, C_max ↑ 15 %

Вориконазол, AUCτ ↑ 41 %

Вориконазол также может подавлять метаболизм других ингибиторов протонного насоса, которые являются субстратами изофермента CYP2C19, что может привести к повышению концентраций в плазме крови этих препаратов.

Не требуется коррекция дозы вориконазола. Начиная лечение вориконазолом пациентов, принимающих омепразол в дозах 40 мг или выше, следует уменьшить дозу омепразола в 2 раза.

Пероральные контрацептивы* [субстраты изофермента CYP3A4 ингибиторы изофермента CYP2C19]

Норэтистерон/ этинилэстрадиол

(1 мг/0,35 мг 1 раз в сутки)

Этинилэстрадиол, C_max ↑ 36 %

Этинилэстрадиол, AUCτ ↑ 61 %

Норэтистерон, C_max ↑ 15 %

Норэтистерон, AUCτ ↑ 53 %

Вориконазол, C_max ↑ 14 %

Вориконазол, AUCτ ↑ 46 %

Рекомендуется контролировать состояние пациента на предмет развития нежелательных реакций, связанных с применением пероральных контрацептивов и вориконазола.

Наркотические анальгетики короткого действия [субстраты изофермента CYP3A4] Алфентанил (20 мкг/кг однократно, сопуствующий приём налоксона)

В независимом опубликованном исследовании:

Алфентанил, AUC_0–∞ ↑ в 6 раз

Следует рассмотреть возможность снижения дозы алфентанила, фентанила и других опиатов короткого действия, сходных по структуре с алфентанилом и метаболизирующихся при участии изофермента CYP3A4 (например, суфентанил). Следует постоянно контролировать состояние пациентов для предупреждения угнетения функции дыхания или развития других нежелательных эффектов, связанных с применением наркотических анальгетиков короткого действия. При необходимости их доза может быть снижена.

Фентанил

(5 мкг/кг однократно)

В независимом опубликованном исследовании:

Фентанил, AUC_0–∞ ↑ в 1,34 раза

Статины (например, ловастатин)

[субстраты изофермента CYP3A4]

Несмотря на отсутствие данных клинических исследований предполагается, что вориконазол может увеличить концентрацию в плазме крови статинов, которые метаболизируются при участии изофермента CYP3A4 и могут привести к развитию рабдомиолиза.

Следует рассмотреть возможность уменьшения дозы статинов.

Производные сульфонилмочевины (например, толбутамид, глипизид, глибурид)

[субстраты изофермента CYP2C9]

Несмотря на отсутствие исследований, считается, что вориконазол может увеличивать концентрацию в плазме крови производных сульфонилмочевины и проводить к развитию гипогликемии.

Рекомендуется тщательный мониторинг концентрации глюкозы в плазме крови. Следует рассмотреть целесообразность снижения дозы сульфонилмочевины.

Алкалоиды барвинка (например, винкристин, винбластин)

[субстраты изофермента CYP3A4]

Несмотря на отсутствие исследований считается, что вориконазол может повышать концентрацию алкалоидов барвинка в плазме крови и приводить к нейротоксичности.

Следует рассмотреть возможность снижения дозы алкалоидов барвинка.

Ингибиторы протеазы ВИЧ (например, саквинавир, ампренавир и нелфинавир)*

[субстраты и ингибиторы изофермента CYP3A4]

Данные клинических исследований отсутствуют. В исследованиях in itro было показано, что вориконазол может ингибировать метаболизм указанных ингибиторов протеазы ВИЧ, а метаболизм вориконазола может подавляться на фоне их применения.

Рекомендуется тщательный контроль состояния пациентов на предмет развития любых проявлений токсичности и/или недостаточной эффективности. Может потребоваться коррекция дозы препаратов.

Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) (например, делавирдин, невирапин)*

[субстраты изофермента CYP3A4; ингибиторы или индукторы изоферментов цитохрома Р450]

Данные клинических исследований отсутствуют. В исследованиях in vitro было показано, что вориконазол может ингибировать метаболизм ННИОТ, а метаболизм вориконазола может подавляться на фоне применения ННИОТ. Кроме того, на основании данных о влиянии эфавиренза на вориконазол, можно предположить, что ННИОТ могут усиливать метаболизм вориконазола.

Рекомендуется тщательный контроль состояния пациентов на предмет развития любых проявлений токсичности и/или недостаточной эффективности. Может потребоваться коррекция дозы препаратов.

Циметидин

(400 мг 2 раза в сутки) [неспецифический ингибитор изоферментов цитохрома P450; повышает pH желудочного сока]

Вориконазол, C_max ↑ 18 %

Вориконазол, AUCτ ↑ 23 %

Не требуется коррекция дозы.

Дигоксин

(0,25 мг 1 раз в сутки) [субстрат Р-гликопротеина]

Дигоксин, C_max ↔

Дигоксин, AUCτ ↔

Не требуется коррекция дозы.

Индинавир

(800 мг аза в сутки) [ингибитор и субсрат изофермента CYP3A4]

Индинавир, C_max ↔

Индинавир, AUCτ ↔

Вориконазол, C_max ↔

Вориконазол, AUCτ ↔

Не требуется коррекция дозы.

Антибиотики из группы макролидов

Воздействие вориконазола на метаболизм эритромицина или азитромицина неизвестно.

Не требуется коррекция дозы.

Эритромицин

(1 г 2 раза в сутки)

[ингибитор изофермента CYP3A4]

Вориконазол, C_max и AUCτ ↔

Азитромицин

(500 мг 1 раз в сутки)

Вориконазол, C_max и AUCτ ↔

Микофеноловая кислота

(1 г однократно)

[субстрат УДФ-глюкуронилтрансферазы ]

Микофеноловая кислота, C_max ↔

Микофеноловая кислота, AUCτ ↔

Не требуется коррекция дозы.

Преднизолон

(60 мг однократно)

[субстрат изофермента CYP3A4]

Преднизолон, C_max ↑ 11 %

Преднизолон, AUC_0–∞ ↑ 34 %

Не требуется коррекция дозы.

Ранитидин

(150 мг 2 раза в сутки) [повышает pH желудочного сока]

Вориконазол, C_max и AUCτ ↔

Не требуется коррекция дозы.