ВОРИКОНАЗОЛ (ЛИОФИЛИЗАТ) - Фармакокинетика

Общая характеристикаФармакокинетические параметры вориконазола характеризуются значительной межиндивидуальной вариабельностью.

Фармакокинетика вориконазола является нелинейной за счёт насыщения его метаболизма.

При повышении дозы наблюдается непропорциональное (более выраженное) увеличение площади под кривой «концентрация-время» (AUCτ). Увеличение пероральной дозы с 200 мг 2 раза/сут до 300 мг 2 раза/сут приводит к увеличению AUCτ в среднем в 2,5 раза.

Воздействие вориконазола при приёме внутрь поддерживающей дозы 200 мг (или 100 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) соответствует воздействию вориконазола при применении внутривенно в дозе 3 мг/кг. При приёме внутрь поддерживающей дозы 300 мг (или 150 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) воздействие соответствует воздействию вориконазола при применении внутривенно в дозе 4 мг/кг. При внутривенном введении или приёме насыщающих доз вориконазола равновесная концентрация достигается в течение первых 24 ч. Если препарат назначают 2 раза в сутки в средних (но не в насыщающих) дозах, то происходит кумуляция вориконазола, а равновесные концентрации достигаются к 6-му дню у большинства пациентов.

ВсасываниеВориконазол быстро и практически полностью всасывается после приёма внутрь: максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается через 1–2 ч после приёма.

Биодоступность вориконазола при приёме внутрь составляет 96 %. При многократном приеме вориконазола с пищей с большим содержанием жиров Cmax и AUCτ снижаются на 34 % и 24 % соответственно. Всасывание вориконазола не зависит от pH желудочного сока.

РаспределениеСредний объём распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет около 4,6 л/кг, что указывает на активное распределение вориконазола в ткани. Связывание с белками плазмы крови составляет 58 %.Вориконазол проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и определяется в спинномозговой жидкости.

МетаболизмСогласно данным исследований in vitro, вориконазол метаболизируется под действием изоферментов CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4. Важную роль в метаболизме вориконазола играет изофермент CYP2C19, проявляющий выраженный генетический полиморфизм, в связи с чем пониженный метаболизм вориконазола возможен у 15–20 % пациентов азиатского происхождения и у 3–5 % европеоидной и негроидной рас. Установлено, что у пациентов с пониженным метаболизмом AUCτ вориконазола в среднем в 4 раза выше, чем у гомозиготных пациентов с высоким метаболизмом. У гетерозиготных пациентов с высо¬ким метаболизмом AUCτ вориконазола в среднем в два раза выше, чем у гомозиготных.

Основным метаболитом вориконазола является N-оксид, доля которого составляет около 72 % от общего количества циркулирующих в плазме крови метаболитов с радиоактивной меткой. Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью и не вносит вклад в клинический эффект вориконазола.

ВыведениеВориконазол выводится в виде метаболитов после биотрансформации в печени; в неизменённом виде почками выводится менее 2 % от введённой дозы препарата. После многократного приёма вориконазола внутрь или внутривенного/введения в моче обнаруживается около 83 % и 80 % дозы препарата, соответственно. Большая часть (>94 %) общей дозы выводится в течение первых 96 ч после приёма внутрь и внутривенного введения.

Период полу выведения (T½) вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 ч при приёме препарата внутрь в дозе 200 мг. В связи с нелинейностью фармакокинетики величина T½ не позволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазола.

Фармакокинетика у пациентов особых группВозрастПри многократном приёме вориконазола внутрь Cmax и AUCτ у здоровых пожилых мужчин (>65 лет) на 61 % и 86 % соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18–45 лет). Значимых различий Cmax и AUCτ у здоровых пожилых женщин (>65 лет) и здоровых молодых женщин (18–45 лет) нет. Профиль безопасности вориконазола у молодых и пожилых пациентов не отличается.

Необходимости коррекции дозы вориконазола в зависимости от возраста нет.

ДетиУ детей отмечается большая внутрииндивидуальная вариабельность, чем у взрослых.

Сравнение детской и взрослой популяции показало, что предполагаемая AUCτ у детей после введения насыщающей дозы 9 мг/кг была сравнима с таковой у взрослых после введения насыщающей дозы 6 мг/кг. Предполагаемая общая концентрация у детей после введения поддерживающей дозы 4 мг/кг и 8 мг/кг два раза в сутки была также сравнима с таковой у взрослых после введения поддерживающей дозы 3 мг/кг и 4 мг/кг два раза в сутки. Концентрация вориконазола при внутривенном введении в дозе 8 мг/кг в два раза выше, чем при приёме внутрь в дозе 9 мг/кг. Биодоступность вориконазола при приёме внутрь у детей может ограничиваться нарушением всасывания и достаточно низкой массой тела в этом возрасте, и в этом случае может быть показано внутривенное введение.

Полученные данные свидетельствуют о более высокой элиминации вориконазола у детей по сравнению со взрослыми в связи с большим соотношением массы печени и массы тела.

У большинства подростков концентрация вориконазола в плазме крови соответствует этому показателю у взрослых пациентов. Тем не менее, отмечались меньшие значения концентрации вориконазола в плазме крови у некоторых подростков с низкой массой тела по сравнению со взрослыми и были ближе к значениям того же показателя у детей.

Основываясь на популяционном фармакокинетическом анализе, подростки в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела менее 50 кг должны получать дозу вориконазола, рекомендованную для приёма у детей.

Нарушение функции почекСвязывание с белками плазмы сходно у пациентов с различной степенью почечной" недостаточности. У пациентов со средней или тяжёлой степенью нарушения функции почек (концентрация креатинина в сыворотке >220 мкмоль/л или 2,5 мг/дл) наблюдается кумуляция вспомогательного вещества — бетадекса сульфобутилата натрия, входящего в состав препарата.

Нарушение функции печениНарушение функции печени не влияет на связывание вориконазола с белками плазмы крови. Сведения о фармакокинетике вориконазола у пациентов с тяжёлой степенью тяжести печёночной недостаточности (класс C по классификации Чайлд-Пью) отсутствуют.

ПолПри многократном приеме вориконазола внутрь Cmax и AUCτ у здоровых молодых женщин были на 83 % и 113 % соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18–45 лет). Значимых различий Cmax и AUCτ у здоровых пожилых мужчин и здоровых пожилых женщин (>65 лет) нет. Равновесная концентрация вориконазола в плазме крови у женщин была на 91 % выше, чем у мужчин после приёма препарата в виде суспензии.

Необходимости в коррекции дозы вориконазола в зависимости от пола нет. Концентрации в плазме крови у мужчин и женщин сопоставимы.

На страницу препарата ВОРИКОНАЗОЛ (ЛИОФИЛИЗАТ)

Предыдущий пункт описания препарата ВОРИКОНАЗОЛ (ЛИОФИЛИЗАТ)

Следующий пункт описания препарата ВОРИКОНАЗОЛ (ЛИОФИЛИЗАТ)