ВОРИКОНАЗОЛ (ФЛАКОН) - Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Лекарственное средство (механизм взаимодействия)

Взаимодействие: изменения

фармакокинетических параметров (%)

Рекомендации при одновременном применении

Астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин и терфенадин [субстраты изофермента CYP3A4]

Взаимодействие не изучалось, однако существует высокая вероятность, что повышенные концентрации данных лекарственных средств могут привести к удлинению интервала QTc и в редких случаях возникновению желудочковой тахикардии по типу «пируэт».

Противопоказано.

Карбамазепин и длительно действующие барбитураты (например, фенобарбитал, мефобарбитал) [мощные индукторы цитохрома P450]

Взаимодействие не изучалось, однако карбамазепин и длительно действующие барбитураты, вероятно, могут значительно снижать плазменные концентрации вориконазола.

Противопоказано.

Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы) [индуктор цитохрома P450; ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4]

Одновременное применение эфавиренза в дозе 400 мг один раз в сутки и вориконазола в дозе 200 мг два раза в сутки*

C_max эфавиренза ↑38 %

AUC_τ эфавиренза ↑44 %

C_max вориконазола ↓61 %

AUC_τ вориконазола ↓77 %

Применение стандартных доз вориконазола и эфавиренза в дозе 400 мг один раз в сутки противопоказано. Одновременное применение возможно. если поддерживающая доза вориконазола будет повышена до 400 мг два раза в сутки, а доза эфавиренза снижена до 300 мг один раз в сутки. При отмене терапии вориконазолом начальная доза эфавиренза должна быть восстановлена.

Одновременное применение 300 мг эфавиренза один раз в сутки и вориконазола 400 мг два раза в сутки*

В сравнении с эфавирензом

600 мг один раз в сутки:

C_max эфавиренза ↔

AUC_τ эфавиренза ↑17 %

В сравнении с вориконазолом 200 мг два раза в сутки:

C_max вориконазола ↑23 %

AUC_τ вориконазола ↓7 %

Алкалоиды спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин) [субстраты изофермента CYP3A4]

Взаимодействие вориконазола с алкалоидами спорыньи (эрготамином и дигидроэрготамином) не изучалось, однако существует высокая вероятность, что вориконазол может вызывать повышение концентраций данных препаратов в плазме крови и приводить к эрготизму.

Противопоказано.

Рифабутин [мощный индуктор цитохрома P450]

300 мг один раз в сутки

C_max вориконазола ↓69 %

AUC_τ вориконазола ↓78 %

C_max рифабутина ↑195 %

AUC_τ рифабутина ↑331 %

Противопоказано.

300 мг один раз в сутки (при одновременном применении с вориконазолом 400 мг два раза в сутки)*

В сравнении с вориконазолом 200 мг два раза в сутки:

C_max вориконазола ↑104 %

AUC_τ вориконазола ↑87 %

Рифампицин (600 мг один раз в сутки) [мощный индуктор цитохрома P450]

C_max вориконазола ↓93 %

AUC_τ вориконазола ↓96 %

Противопоказано.

Ритонавир(ингибитор протеазы) [мощный индуктор цитохрома P450; ингибитор и субстрат изофермента СУР3А4]

Высокие дозы (400 мг два раза в сутки)

C_max и AUCT ритонавира ↔

C_max вориконазола ↓66 %

AUC_τ вориконазола ↓82 %

Одновременное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и выше два раза в сутки) противопоказано.

Низкие дозы (100 мг два раза в сутки)*

C_max ритонавира ↓25 %

AUC_τ ритонавира ↓13 %

C_max вориконазола ↓24 %

AUC_τ вориконазола ↓39 %

Применять одновременно вориконазол и ритонавир в низких дозах (100 мг 2 раза в сутки) следует лишь в том случае, если ожидаемая польза от приёма вориконазола значительно превышает риск от их совместного применения.

Зверобой продырявленный [индуктор цитохрома P450 и Р-гликопротеина]

300 мг три раза в сутки (одновременное применение с однократной дозой вориконазола 400 мг)

Противопоказано.

Согласно данным независимого исследования: AUC_0-∞ вориконазола ↓59 %

Эверолимус [субстрат изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина]

Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может значительно повышать плазменные концентрации эверолимуса.

Одновременное применение не рекомендуется, так как ожидается, что вориконазол значительно повышает концентрацию эверолимуса в плазме крови. На данный момент не имеется достаточной информации для рекомендации по коррекции режима дозирования.

Флуконазол (200 мг один раз в сутки) [ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4]

C_max вориконазола ↑57 %

AUC_τ вориконазола ↑79 %

Изменения C_max и AUC_τ флуконазола не установлены.

Подходящий режим коррекции дозы и/или частоты приёма вориконазола и флуконазола не установлен. В том случае, если вориконазол применяется после флуконазола, рекомендуется проводить тщательный контроль нежелательных реакций, связанных с приёмом вориконазола.

Фенитоин [субстрат изофермента CYP2C9 и мощный индуктор цитохрома P450]

Следует избегать одновременного приёма вориконазола и фенитоина, за исключением случаев. когда польза для пациента превышает риск. Рекомендуется контролировать плазменные концентраций фенитоина. Одновременное применение возможно только в случае, если поддерживающая доза вориконазола будет увеличена до 5 мг/кг внутривенно или с 200 мг до 400 мг внутрь два раза в сутки (у пациентов с массой тела менее 40 кг со 100 мг до 200 мг внутрь два раза в сутки).

300 мг один раз в сутки

C_max вориконазола ↓49 %

AUC_τ вориконазола ↓69 %

300 мг один раз в сутки (одновременное применение с вориконазолом в дозе 400 мг два раза в сутки)*

C_max фенитоина ↑67 %

AUC_τ фенитоина ↑81 %

В сравнении с вориконазолом 200 мг два раза в сутки,

C_max вориконазола ↑34 %

AUC_τ вориконазола ↑39 %

Антикоагулянты

Если больным, получающим препараты кумарина, назначают вориконазол, необходимо с короткими интервалами контролировать протромбиновое время и соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов.

Варфарин (30 мг однократно одновременно с вориконазолом 300 мг два раза в сутки) [субстрат изофермента CYP2C9]

Увеличение максимального протромбинового времени было приблизительно в два раза.

Другие пероральные антикоагулянты, например, фенпрокумон, аценокумарол [субстраты изоферментов CYP2C9 и CYP3A4]

Предполагается, что вориконазол может увеличивать плазменные концентрации кумаринов, что может приводить к повышению протромбинового времени.

Бензодиазепины (например, мидазолам, тразолам, алпразолам) [субстраты изофермента CYP3A4]

In vitro вориконазол может вызывать повышение плазменных концентраций бензодиазепинов, которые метаболизируются под действием изофермента CYP3A4, и вызывать развитие пролонгированного седативного эффекта.

Рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы бензодиазепинов.

Иммуносупрессанты [субстраты изофермента CYP3A4]

Сиролимус (2 мг однократно)

Согласно данным независимого исследования:

C_max сиролимуса ↑в 6,6 раз

AUC_0-∞ сиролимуса ↑в 11 раз

Одновременное применение вориконазола и сиролимуса противопоказано. При назначении вориконазола больным, получающим циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его концентрацию в плазме крови. Повышение концентрации циклоспорина сопровождается нефротоксичностью.

После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу. При назначении вориконазола больным, получающим такролимус, рекомендуется уменьшить дозу последнего до одной трети и контролировать его концентрацию в плазме крови. Повышение концентрации такролимуса сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию такролимуса и при необходимости увеличить его дозу.

Циклоспорин (у пациентов, перенёсших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии)

C_max циклоспорина ↑13 %

AUC_τ циклоспорина ↑70 %

Такролимус (0,1 мг/кг однократно)

C_max такролимуса ↑117 %

AUC_τ такролимуса ↑221 %

Длительно действующие опиаты [субстраты изофермента CYP3A4]

Оксикодон (10 мг однократно)

Согласно данным независимого исследования:

C_max оксикодона ↑ в 1,7 раз

AUC_0-∞ оксикодона ↑ в 3,6 раз

Следует оценить возможность снижения дозы оксикодона и других длительно действующих опиатов, метаболизируемых изоферментом CYP3A4 (например, гидрокодона). может понадобиться контроль состояния пациента с короткими интервалами на предмет развития нежелательных реакций, связанных с опиатами. повышение концентрации метадона в плазме крови приводит к проявлению токсических эффектов, включая удлинение интервала QT. Рекомендуется частый контроль состояния пациента на предмет развития нежелательных реакций и токсичности (в том числе удлинение интервала QT), связанных с метадоном. Возможно, понадобится снижение дозы метадона.

Метадон (32-100 мг один раз в сутки) [субстрат изофермента cyp3a4]

C_max r-метадона (активного метаболита) ↑31 %

AUC_τ r-метадона (активного метаболита) ↑47 %

C_max s-метадона ↑65 %

AUC_τ s-метадона ↑103 %

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) [субстраты изофермента CYP2C9]

Больных следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов и при необходимости корректировать дозы НПВП.

Ибупрофен (400 мг однократно)

C_max s-ибупрофена ↑20 %

auc_0-∞ s-ибупрофена ↑100 %

Диклофенак (50 мг однократно)

C_max диклофенака ↑114 %

auc_0-∞ Диклофенака ↑78 %

Омепразол (40 мг один раз в сутки)* [ингибитор изофермента CYP2C19; субстрат CYP2C19 и cyp3a4]

C_max омепразола ↑116 %

AUC_τ омепразола ↑280 %

C_max вориконазола ↑15 %

AUC_τ вориконазола ↑41 %

Вориконазол также может угнетать действие других ингибиторов протонной помпы, которые являются субстратами изофермента cyp2c19, что может приводить к повышению плазменных концентраций этих лекарственных средств.

Коррекция дозы вориконазола не требуется. При начале приёма вориконазола у пациентов, уже получающих терапию омепразолом в дозах 40 мг или выше, рекомендуется снижение дозы омепразола в два раза.

Пероральные контрацептивы * [субстраты изофермента CYP3A4; ингибиторы изофермента cyp2c19] норэтистерон/этинилэстрадиол (1 мг/0,35 мг один раз в сутки)

C_max этинилэстрадиола ↑36 %

AUC_τ этинилэстрадиола ↑61 %

C_max норэтистерона ↑15 %

AUC_τ норэтистерона ↑53 %

C_max вориконазола ↑14 %

AUC_τ вориконазола ↑46 %

Рекомендуется контроль состояния пациента на предмет развития нежелательных реакций, связанных с применением пероральных контрацептивов и вориконазола.

Наркотические анальгетики короткого действия [субстраты изофермента CYP3A4]

Следует оценить возможность снижения дозы алфентанила, фентанила и других наркотических анальгетиков короткого действия, имеющих схожую с алфентанилом химическую структуру и метаболизируемых изоферментом CYP3A4 (например, суфентанила). Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением для предотвращения угнетения функции дыхания или других побочных эффектов,* связанных с приёмом наркотических анальгетиков короткого действия, и при необходимости их доза должна быть снижена.

Алфентанил (однократная доза 20 мкг/кг с одновременным применением налоксона)

Согласно данным независимого исследования: auc_0-∞ алфентанила ↑в 6 раз

Фентанил (однократная доза 5 мкг/кг)

Согласно данным независимого исследования: AUC_0-∞ фентанила ↑в 1,34 раза

Статины (например, ловастатин) [субстраты изофермента CYP3A4]

Взаимодействие не изучалось, однако, вероятно, вориконазол может увеличивать плазменные концентрации статинов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 и может приводить к рабдомиолизу.

Следует оценить возможность снижения дозы статинов.

Производные сульфонилмочевины (например, толбутамид, глипизид, глибенкламид) [субстраты изофермента CYP2C19]

Взаимодействие не изучалось, однако, вероятно, вориконазол может увеличивать плазменные концентрации производных сульфонилмочевины и являться причиной гипогликемии.

Необходимо тщательно контролировать концентрацию глюкозы в плазме крови.

Алкалоиды барвинка (например, винкристин и винбластин) [субстраты изофермента CYP3A4]

Вориконазол может повышать содержание алкалоидов барвинка (винкристина и винбластина) в плазме крови и вызывать нейротоксичность.

Рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы алкалоидов барвинка.

Другие ингибиторы протеазы (ИП) ВИЧ (например, саквинавир, ампренавир и нелфинавир)* [ингибиторы и субстраты изофермента CYP3A4]

Исследования in vitro свидетельствуют о том, что вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ: саквинавира, ампренавира и нелфинавира. В свою очередь, ингибиторы протеазы вич могут подавлять метаболизм вориконазола.

Рекомендуется тщательный контроль состояния пациента на предмет развития любых проявлении лекарственной токсичности и/или недостаточности действия. Возможно, понадобится коррекция дозы препаратов.

Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) (например, делавирдин, невирапин)* [ингибиторы или индукторы цитохрома P450 и субстраты изофермента CYP3A4]

Исследования in vitro показали, что метаболизм вориконазола может угнетаться под действием ННИОТ, а вориконазол в свою очередь может угнетать метаболизм ННИОТ. На основании полученных результатов исследования эффекта эфавиренза на вориконазол можно предположить, что ННИОТ могут усиливать метаболизм вориконазола.

Рекомендуется тщательный контроль состояния пациента на предмет развития лекарственной токсичности и/или недостаточности действия. Возможно, потребуется коррекция дозы препаратов.

Циметидин (400 мг два раза в сутки) [неспецифически ингибирует цитохром Р450 и повышает уровень pH желудочного сока]

C_max вориконазола ↑18 %

AUC_τ вориконазола ↑23 %

Коррекции дозы не требуется.

Дигоксин (0,25 мг один раз в сутки) [субстрат р-гликопротеина]

C_max дигоксина ↔

AUC_τ дигоксина ↔

Коррекции дозы не требуется.

Индинавир (800 мг три раза в сутки) [ингибитор и субстрат изофермента СYP3A4]

C_max дигоксина ↔

AUC_τ дигоксина ↔

C_max вориконазола ↔

AUC_τ вориконазола ↔

Коррекции дозы не требуется.

Антибиотики группы макролидов

Коррекции дозы не требуется.

Эритромицин (1 г два раза в сутки) [ингибитор изофермента cyp3a4]

C_max и AUC_τ вориконазола ↔

Азитромицин (500 мг один раз в сутки)

C_max и AUC_τ вориконазола ↔

Влияние вориконазола на метаболизм эритромицина или азитромицина неизвестно.

Микофеноловая кислота (1 г однократно) [субстрат уридин-5"-дифосфат-глюкуронилтрансферазы]

C_max микофеноловой кислоты ↔

AUC_τ микофеноловой кислоты ↔

Коррекции дозы не требуется.

Преднизолон (60 мг однократно) [субстрат изофермента cyp3a4]

C_max преднизолона ↑11 %

AUC_0-∞ преднизолона ↑34 %

Коррекции дозы не требуется.

Ранитидин (150 мг два раза в сутки) [повышает pH желудочного сока]

C_max и AUC_τ вориконазола ↔

Коррекции дозы не требуется.