ВОРИКОНАЗОЛ-ТЕВА - Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Вориконазол метаболизируется под действием изоферментов CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут вызвать соответственно повышение или снижение концентраций вориконазола в плазме.

Комбинации, при которых наблюдаются значительные изменения концентрации вориконазола в плазме кровиКомбинации, при которых не требуется коррекции дозы вориконазола ЦиметидинПри одновременном применении с циметидином (неспецифический ингибитор системы изоферментов CYP450) в дозе 400 мг 2 раза в сутки Cmax и AUC вориконазола повышаются на 18 % и 23% соответственно.

РанитидинРанитидин в дозе 150 мг 2 раза в сутки при одновременном применении не оказывает существенного влияния на Cmax и AUC вориконазола.

ЭритромицинЭритромицин (ингибитор изофермента CYP3A4) при применении в дозе 1 г 2 раза в сутки не оказывают существенного влияния на Cmax и AUC вориконазола.

АзитромицинАзтромицин в дозе 500 мг 1 раз в сутки не оказывают существенного влияния на Cmax и AUC вориконазола. Влияние вориконазола на метаболизм азитромицина неизвестно. Коррекции дозы не требуется.

Вориконазол ингибирует активность изоферментов CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4, поэтому возможно повышение концентраций в плазме лекарственных средств, которые метаболизируются этими изоферментами.

Комбинации противопоказаныПри одновременном применении вориконазола с терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом и хинидином возможно значительное повышение их концентрации в плазме, что может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях к развитию желудочковой тахикардии по типу «пируэт».РифампицинПри одновременном применении с рифампицином (индуктор системы изоферментов CYP450) в дозе 600 мг в сутки Cmax и AUC вориконазола снижаются на 93 % и 96% соответственно.

РитонавирРитонавир (индуктор системы изоферментов CYP450, ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4) в дозе 400 мг 2 раза в сутки Cmax в равновесном состоянии и AUC вориконазола, снижалось на 66 % и 82% соответственно. При этом Cmax и AUC ритонавира не изменяется.

Одновременное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и выше 2 раза в сутки) противопоказано.

При сочетании с низкими дозами ритонавира 100 мг 2 раза в сутки Cmax и AUC ритонавира снижаются на 25 % и 13% соответственно. Cmax и AUC вориконазола снижаются на 24 % и 9% соответственно. Влияние ритонавира в более низких дозах на концентрацию вориконазола не известно. Одновременно применение вориконазола и ритонавира в низких дозах (100 мг 2 раза сутки) следует лишь в том случае, если ожидаемая польза от приёма вориконазола значительно превышает риск от их совместного применения. Карбамазепин и барбитуратыПри одновременном применении с мощными индукторами системы изоферментов CYP450 (карбамазепином) или длительно действующими барбитуратами (фенобарбиталом) возможно значительное снижение Cmax вориконазола в плазме, хотя их взаимодействие не изучалось.

СиролимусПри одновременном применении вориконазол повышает Cmax и AUC сиролимуса (2 мг однократно) в 6.6 раз и в 11 раз соответственно.3веробой продырявленныйПри одновременном применении зверобоя продырявленного 300 мг 3 раза в сутки с однократной дозой вориконазола 400 мг наблюдается снижение AUC вориконазола на 59 %.Эверолимус (субстрат изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина)Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может значительно повышать плазменные концентрации эверолимуса, поэтому одновременное применение не рекомендуется. На данный момент не имеется достаточной информации для рекомендации по коррекции режима дозирования.

РифабутинПри одновременном применении рифабутин (индуктор системы изоферментов CYP450), применяемый в дозе 300 мг 1 раз в сутки, снижает Cmax и AUC вориконазола (200 мг 1 раз в сутки) на 69 % и 78% соответственно. При одновременном применении с рифабутином Cmax и AUC вориконазола (350 мг 2 раза в сутки) составляет соответственно 96 % и 68% от показателей при монотерапии вориконазолом (200 мг 2 раза в сутки). При применении вориконазола в дозе 400 мг 2 раза в сутки Cmax и AUC соответственно на 104 % и 87% выше, чем при монотерапии вориконазолом в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Вориконазол в дозе 400 мг 2 раза в сутки повышает Cmax и AUC рифабутина на 195 % и 331% соответственно).Алкалоиды спорыньиПpи одновременном применении вориконазол может вызывать повышение концентрации алкалоидов спорыньи (эрготамина и дигидроэрготамина) в плазме и развитие эрготизма.

Комбинации, при применении которых требуется постоянный клинический контроль и коррекция доз препаратов ЦиклоспоринПри одновременном применении у пациентов, перенесших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии, вориконазол повышает Cmax и AUC циклоспорина, по крайней мере, на 13 % и 70% соответственно, что сопровождается повышением риска развития нефротоксичности. При применении вориконазола у пациентов, получающих циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его концентрацию в плазме крови. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу.

ТакролимусПри одновременном применении вориконазол повышает Cmax и AUC такролимуса (применяемого в дозе 0.1 мг/кг однократно) на 117 % и 221% соответственно, что может сопровождаться нефротоксичностью. При назначении вориконазола пациентам, получающим такролимус, рекомендуется уменьшить дозу последнего до 1/3 и контролировать его концентрацию в плазме. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию такролимуса и при необходимости увеличить его дозу. Длительно действующие опиаты (субстраты изофермента CYP3A4)Оксикодон (10 мг однократно)При одновременном применении Cmax и AUC оксикодона повышается в 1,7 раз и 3,6 соответственно. Следует оценить возможность снижения дозы оксикадона и других длительно действующих опиатов, метаболизируемых изоферментом CYP3A4 (например, гидрокодона). Может понадобиться контроль состояния пациента с короткими интервалами на предмет развития нежелательных реакций связанных с опиатами.Meтадон (32-100 мг один раз в сутки)При одновременном применении Cmax и AUC R-метадона (активного метаболита) повышается на 31 % и 47% соответственно. Cmax и AUC S-метадона повышается на 65 % и 103% соответственно. Повышение концентрации метадона в плазме крови приводит к проявлению токсических эффектов, включая удлинение интервала QT. Рекомендуется частый контроль состояния пациента на предмет развития нежелательных реакций и токсичности (в том числе, удлинение интервала QT), связанных с метадоном. Возможно, понадобится снижение дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (субстраты изофермента CYP2C9)Ибупрофен (400 мг однократно)При одновременном применении Cmax и AUC S-ибупрофен повышается на 20 % и 100% соответственно.

Диклофенак (50 мг однократно)При одновременном применении Cmax и AUC диклофенака повышается на 114 % и 78% соответственно.

ВарфаринаОдновременное применение вориконазола (в дозе 300 мг 2 раза в сутки) и варфарина (30 мг 1 раз в сутки) сопровождалось увеличением максимального протромбинового времени до 93 %. При одновременном назначении варфарина и вориконазола рекомендуется контролировать протромбиновое время.

Фенпрокумон, аценокумаролВориконазол при одновременном применении может вызывать повышение концентрации в плазме фенпрокумона, аценокумарола (субстраты изоферментов CYP2C9, CYP3A4) и увеличение протромбинового времени. Если пациентам, получающим препараты кумарина, назначают вориконазол, необходимо контролировать протромбиновое время с короткими интервалами и соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов.

Производных сульфонилмочевиныПри одновременном применении вориконазол может вызывать повышение концентрации производных сульфонилмочевины (субстраты изофермента CYP2C9) — толбутамида, глипизида и глибенкламида в плазме и вызвать гипогликемию. При одновременном их применении необходимо тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови.

Флуконазол (ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4)При одновременном применении флуконазола 200 мг 1 раз в сутки Cmax и AUC вориконазола повышается на 57 % и 79% соответственно. Изменения Cmax и AUC флуконазола не установлены. Подходящий режим коррекции дозы и/или частоты приёма вориконазола и флуконазола не установлен. В том случае, если вориконазол применяется после флуконазола, рекомендуется проводить тщательный контроль нежелательных реакций, связанных с приёмом вориконазола.

ЛовастатинIn vitro вориконазол ингибирует метаболизм ловастатина (субстрат изофермента CYP3А4). При одновременном применении возможно повышение концентрации в плазме статинов, метаболизирующихся под действием изофермента CYP3A4, что может увеличить риск развития рабдомиолиза. При одновременном их применении рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы статина. Повышение концентрации статинов в плазме крови иногда сопровождалось развитием рабдомиолиза.

Бензодиазепины In vitro вориконазол ингибирует метаболизм мидазолама (субстрат изофермента CYP3A4). При одновременном применении возможно повышение концентрации в плазме стабилизирующихся под действием изофермента CYP3A4 бензодиазепинов (мидазолама, триазолама, алпразолама) и развитие пролонгированного седативного эффекта. При одновременном применении этих препаратов рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы бензодиазепина.

Алкалоидов барвинкаПри одновременном применении вориконазол может повысить содержание алкалоидов барвинка (субстраты изофермента CYP3A4) — винкристина, винбластина в плазме и привести к развитию нейротоксических реакций. Рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы алкалоидов барвинка.

ПреднизолонКомбинации, при применении которых не требуется коррекция доз препаратовВориконазол повышает Cmax и AUC преднизолона (субстрат изофермента CYP3A4), применяемого в дозе 60 мг однократно, на 11 % и 34% соответственно.

ДигоксинаПри одновременном применении вориконазол не оказывает существенного влияния на Cmax и AUC дигоксина, назначаемого в дозе 0,25 мг 1 раз в сутки.Mикофеноловая кислотаПри одновременном применении вориконазол не оказывает влияния на Cmax и AUC микофеноловой кислоты, назначаемой в дозе 1 г.

Двустороннее взаимодействие ЭфавирензПри одновременном применении с вориконазолом (в дозе 200 мг 2 раза в сутки) эфавиренз (индуктор системы изоферментов изофермента CYP450, ингибитор и субстрат для изофермента CYP3A4), применяемый в дозе 400 мг 1 раз в сутки, в равновесном состоянии снижает Cmax и AUC вориконазола в среднем на 61 % и 77% соответственно. Вориконазол в равновесном состоянии (400 мг внутрь каждые 12 ч в первый день, затем 200 мг внутрь каждые 12 ч в течение 8 дней) повышает равновесную Cmax и AUC эфавиренза в среднем на 38 % и 44% соответственно. Данная комбинация противопоказана.

При одновременном применении 300 мг эфавиренза 1 раз в сутки и вориконазола 400 мг 2 раза в сутки, в сравнении с эфавирензом 600 мг 1 раз в сутки Cmax эфавиренза не изменяется и AUC эфавиренза повышается на 17 %. В сравнении с вориконазолом 200 мг 2 раза в сутки Cmax вориконазола повышается на 23 % и AUC вориконазола снижается на 7 %. Одновременное применение возможно, если поддерживающая доза вориконазола будет повышена до 400 м г 2 раза в сутки, а доза эфавиренза снижена до 300 мг 1 раз в сутки. При отмене терапии вориконазолом, начальная доза эфавиренза должна быть восстановлена.

Фенитоин При одновременном применении фенитоин (субстрат изофермента CYP2C9 и мощный индуктор системы изоферментов CYP450), применяемый в дозе 300 мг 1 раз в сутки, снижает Cmax и AUC вориконазола на 49 % и 69% соответственно; а вориконазол (400 мг 2 раза в сутки) повышает Cmax и AUC фенитоина на 67 % и 81% соответственно (при необходимости одновременного применения следует тщательно оценить соотношение предполагаемой пользы и потенциального риска комбинированной терапии, а также тщательно контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови).ОмепразолПри одновременном применении в дозе 40 мг 1 раз в сутки омепразол (ингибитор изофермента CYP2C19; субстрат изоферментов CYP2C19 и CYP3A4) повышает Cmax и AUC вориконазола на 15 % и 41% соответственно, а вориконазол повышает Cmax и AUC омепразола на 116 % и 280% соответственно, следовательно, коррекции дозы вориконазола не требуется. При начале приёма вориконазола у пациентов, уже получающих терапию омепразолом в дозах 40 мг или выше, дозу омепразола следует уменьшить вдвое. Следует учесть возможность лекарственного взаимодействия вориконазола с другими ингибиторами Н+-К--АТФ-азы, которые являются субстратами изофермента CYP2C19.Пероральные контрацептивыПри одновременном применении в дозе 1 мг/0,35 мг один раз в сутки норэтистерон/этинилэстрадиола (субстраты изофермента CYP3A4; ингибиторы изофермента CYP2C19), повышается Cmax и AUC этинилэстрадиола на 36 % и 61% соответственно; повышается Cmax и AUC норэтистерона на 15 % и 53% соответственно, повышается Cmax и AUC вориконазола на 14 % и 46% соответственно.

Рекомендуется контроль состояния пациента на предмет развития нежелательных реакций, связанных с применением пероральных контрацептивов и вориконазола. Наркотические анальгетики короткого действия (субстраты изофермента CYP3A4)При применении однократной дозы алфентанила 20 мкг/кг с одновременным применением налаксона AUC алфентанила повышается в 6 раз.

При приёме однократной дозы фентанила 5 мкг/кг AUC фентанила повышается в 1,34 раза. Следует оценить возможность снижения дозы алфентанила, фентанила и других наркотических анальгетиков короткого действия, имеющих схожую с алфентанилом химическую структуру и метаболизируемых изоферментом CYP3A4 (например, суфентанила). Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением для предотвращения угнетения функции дыхания или других побочных эффектов, связанных с приёмом наркотических анальгетиков короткого действия, и при необходимости их доза должна быть снижена.

ИндинавирИндинавир (ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4), применяемый в дозе 800 мг 3 раза в сутки, не оказывает существенного влияния на величину Cmax и AUC вориконазола, а вориконазол не влияет на Cmax и AUC индинавира.

Ингибиторы протеазы ВИЧПри одновременном применении с другими ингибиторами протеазы ВИЧ (ингибиторы субстраты и изофермента CYP3A4) следует контролировать состояние пациента с целью предупреждения развития возможных токсических эффектов и/или недостаточности действия, т.

к. исследования in vitro показали, что вориконазол и ингибиторы протеазы ВИЧ (саквинавир, ампренавир, нелфинавир) могут взаимно ингибировать метаболизм друг друга. Возможно, понадобится коррекция дозы препаратов.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазыИсследования in vitro показали, что метаболизм вориконазола может угнетаться под действием ненуклеозидных ингибиторов образной транскриптазы (субстраты изофермента CYP3A4, ингибиторы или индукторы системы изоферментов CYP450), а вориконазол в свою очередь может угнетать метаболизм ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы.

На основании полученных результатов исследования эффекта эфавиренза на вориконазол можно предположить, что ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы могут усиливать метаболизм вориконазола. Рекомендуется тщательный контроль состояния пациента на предмет развития лекарственной токсичности и/или недостаточности действия. Возможно, потребуется коррекция дозы препаратов.

На страницу препарата ВОРИКОНАЗОЛ-ТЕВА

Предыдущий пункт описания препарата ВОРИКОНАЗОЛ-ТЕВА

Следующий пункт описания препарата ВОРИКОНАЗОЛ-ТЕВА