ВИМПАТ - UCB PHARMA - Фармакокинетика

Всасывание

Лакосамид быстро и полностью всасывается после приёма внутрь. Биодоступность лакосамида в таблетках составляет примерно 100 %. После приёма внутрь концентрация неизменённого лакосамида в плазме быстро увеличивается и достигает максимальных значений (Cmax) через 0,5–4 ч. Лакосамид в лекарственной форме «таблетки» и «раствор для приёма внутрь» биоэквивалентны. Приём пищи не влияет на скорость и степень всасывания.

Распределение

Объём распределения составляет примерно 0,6 л/кг, степень связывания с белками плазмы — менее 15 %.

Метаболизм

95 % лакосамида выводится через почки в неизменённом виде и в виде метаболитов.

Метаболизм лакосамида до конца не изучен. Основными соединениями, которые выводятся через почки, являются лакосамид в неизменённом виде и (около 40 % от дозы) и О-дезметилметаболит (менее 30 %).

Полярная фракция (предположительно, производные серина) составляет примерно 20 % в моче, но в плазме крови обнаруживается лишь в небольших количествах (0–2 %) у некоторых субъектов. Другие метаболиты определяются в моче в количестве 0,5–2 %.

Данные in vitro показывают, что изоферменты системы цитохрома P450 (CYP), CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, способны катализировать образование О-дезметилметаболита, однако действие основного изофермента не подтверждено in vivo. При сравнении фармакокинетики лакосамида в экстенсивных метаболизаторах (с функциональным изоферментом цитохрома CYP2C19) и медленных метаболизаторах (с недостатком функционального изофермента цитохрома CYP2C19) клинически значимой разницы выделения лакосамида отмечено не было. Кроме того, результаты исследования по взаимодействию с омепразолом (ингибитором изофермента CYP2C19) показали отсутствие клинически значимых изменений концентрации лакосамида в плазме, что свидетельствует о низкой значимости этого пути.

Концентрация О-дезметиллакосамида в плазме составляет примерно 15 % от концентрации лакосамида. Этот основной метаболит не обладает фармакологической активностью.

Выведение

Лакосамид выводится путём почечной экскреции и биотрансформации. После приёма внутрь и внутривенного введения лакосамида, помеченного радиоактивным изотопом, около 95 % радиоактивности отмечалось в моче и менее 0,5 % — в кале. Период полувыведения неизменённого лакосамида составляет примерно 13 часов.

Фармакокинетические параметры пропорциональны дозе, постоянны во времени и характеризуются низкой внутри- и межиндивидуальной вариабельностью. При применении 2 раза в день равновесная концентрация в плазме достигается в течение 3 дней. Кумуляция сопровождается увеличением концентрации в плазме примерно в 2 раза.

Равновесная концентрация при применении разовой насыщающей дозы 200 мг сравнима с таковой при приёме внутрь 100 мг 2 раза в сутки.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пол

Клинические исследования показывают, что пол не оказывает значимого влияния на концентрацию лакосамида в плазме крови.

Раса

Клинически значимые различия в фармакокинетике лакосамида у азиатской, негроидной и европеоидной рас отсутствуют.

Почечная недостаточность

Величина показателя площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) увеличивается приблизительно до 30 % при лёгкой и умеренной почечной недостаточности и до 60 % при тяжёлой и терминальной стадии почечной недостаточности, требующей гемодиализа, по сравнению со здоровыми субъектами, в то время как Cmax не изменяется. Лакосамид эффективно удаляется из плазмы в процессе гемодиализа. В течение 4-часовой процедуры гемодиализа AUC снижается приблизительно на 50 %. Поэтому после процедуры гемодиализа рекомендуется приём дополнительной дозы. У пациентов с умеренной и тяжёлой почечной недостаточностью выделение О-дезметилметаболита увеличивалось в несколько раз. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности при отсутствии гемодиализа уровень этого метаболита был увеличен и непрерывно возрастал в течение 24-часового наблюдения. До конца не ясно, может ли повышенная экспозиция метаболита у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности приводить к увеличению числа побочных эффектов, учитывая тот факт, что фармакологическая активность О-дезметилметаболита не была подтверждена.

Печёночная недостаточность

У пациентов с умеренной печёночной недостаточностью наблюдались повышенные концентрации лакосамида в плазме крови (приблизительно на 50 % больше AUCнорм).

Одной из причин повышенной экспозиции было снижение функции почек у пациентов, принимавших участие в исследованиях. Увеличение AUC лакосамида на 20 % у этих пациентов было отнесено за счёт снижения непочечного клиренса. У пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью фармакокинетику не изучали (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пожилые (старше 65 лет)

В исследовании у пожилых мужчин и женщин, включая 4 пациентов старше 75 лет, AUC была увеличена примерно на 30 % у мужчин и 50 % у женщин по сравнению с молодыми субъектами. Частично это объясняется сниженной массой тела. Нормализованные по массе тела различия составили, соответственно, 26 % у мужчин и 23 % у женщин. Также наблюдалась повышенная вариабельность показателя экспозиции лакосамида. В этом исследовании почечный клиренс лакосамида был снижен незначительно у пожилых пациентов.

Нет необходимости в общем снижении дозы, если только это не продиктовано снижением почечной функцией, например, у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (КК ≤30 мл/мин) и пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети и подростки

Фармакокинетический профиль лакосамида у детей и подростков был определён с помощью популяционного фармакокинетического анализа с использованием результатов отдельных определений концентрации вещества в плазме, полученных в КИ у 414 детей с эпилепсией в возрасте от 6 месяцев до 17 лет. Лакосамид назначали в дозах от 2 до 17,8 мг/кг/сут 2 раза в день. Максимальная доза для детей с массой тела 50 кг и выше составляла 600 мг/сут. Типичный плазменный клиренс был равен 1,04 л/ч, 1,32 л/ч и 1,86 л/ч у детей с массой тела 20 кг, 30 кг и 50 кг, соответственно. Для сравнения, плазменный клиренс лакосамида у взрослых с массой тела 70 кг составлял 1,92 л/ч.

На страницу препарата ВИМПАТ - UCB PHARMA

Предыдущий пункт описания препарата ВИМПАТ - UCB PHARMA

Следующий пункт описания препарата ВИМПАТ - UCB PHARMA