ВИКТОЗА - Фармакодинамика

Механизм действия

Лираглутид представляет собой аналог человеческого глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), произведённый методом биотехнологии рекомбинантной ДНК с использованием штамма Saccharomyces cerevisiae, имеющий 97 % гомологичности с человеческим ГПП-1, который связывается и активирует рецепторы ГПП-1 у человека. Рецептор ГПП-1 служит мишенью для нативного ГПП-1 — эндогенного гормона инкретина, вызывающего стимуляцию глюкозозависимой секреции инсулина в бета-клетках поджелудочной железы. В отличие от нативного ГПП-1, фармакокинетический и фармакодинамический профили лираглутида позволяют вводить его пациентам один раз в сутки.

Профиль длительного действия лираглутида при подкожной инъекции обеспечивается тремя механизмами: самоассоциацией, в результате которой происходит замедленное всасывание препарата, связыванием с альбумином и более высоким уровнем ферментативной стабильности по отношению к дипептидилпептидазе-4 (ДПП-4) и ферменту нейтральной эндопептидазы (НЭП), за счёт чего обеспечивается длительный период полувыведения препарата из плазмы. Действие лираглутида осуществляется за счёт взаимодействия со специфическими рецепторами ГПП-1, в результате чего повышается концентрация циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Под действием лираглутида происходит глюкозозависимая стимуляция секреции инсулина и улучшение функции бета-клеток поджелудочной железы. В то же время, под действием лираглутида происходит глюкозозависимое подавление излишне высокой секреции глюкагона. Таким образом, при повышении концентрации глюкозы крови происходит стимуляция секреции инсулина и подавление секреции глюкагона. С другой стороны, во время гипогликемии лираглутид снижает секрецию инсулина, но не подавляет секрецию глюкагона. Механизм снижения уровня гликемии включает также небольшую задержку опорожнения желудка.

Лираглутид снижает массу тела и уменьшает жировую массу тела при помощи механизмов, вызывающих уменьшение чувства голода и снижение расхода энергии.

ГПП-1 является физиологическим регулятором аппетита и потребления калорий, а рецепторы ГПП-1 расположены в нескольких областях головного мозга, участвующих в процессах регуляции аппетита.

В исследованиях на животных периферическое введение лираглутида приводило к захвату препарата в специфических областях головного мозга, включая гипоталамус, где лираглутид посредством специфической активации рецепторов ГПП-1 усиливал сигналы насыщения и ослаблял сигналы голода, тем самым приводя к уменьшению массы тела.

Исследования на экспериментальных животных моделях с предиабетом показали, что лираглутид замедляет развитие сахарного диабета. Диагностика in vitro показала, что лираглутид является мощным фактором специфической стимуляции пролиферации бета-клеток поджелудочной железы и предупреждает гибель бета-клеток (апоптоз), индуцируемую цитокинами и свободными жирными кислотами. In vivo лираглутид повышает биосинтез инсулина и увеличивает массу бета-клеток у экспериментальных животных моделей с сахарным диабетом. Когда концентрация глюкозы нормализуется, лираглутид перестаёт увеличивать массу бета-клеток поджелудочной железы.

Фармакодинамика

Препарат Виктоза обладает длительным 24-часовым действием и улучшает гликемический контроль путём снижения концентрации глюкозы крови натощак и после еды у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Глюкозозависимая секреция инсулина

При возрастании концентрации глюкозы в крови препарат Виктоза увеличивает секрецию инсулина. При применении поэтапной инфузии глюкозы секреция инсулина после введения однократной дозы препарата Виктоза пациентам с сахарным диабетом 2 типа возрастает до уровня, сопоставимого с таковым у здоровых субъектов (Рис. 1).

Функция бета-клеток поджелудочной железы

Препарат Виктоза улучшал функцию бета-клеток поджелудочной железы, что подтверждается первой и второй фазой инсулинового ответа и максимальной секреторной активностью бета-клеток. Фармакодинамические исследования пациентов с сахарным диабетом 2 типа показали восстановление первой фазы секреции инсулина (внутривенное введение инсулина), улучшение второй фазы секреции инсулина (гипергликемический клэмп-тест) и максимальную секреторную активность инсулина (тест стимуляции аргинином).

В ходе 52-недельной терапии препаратом Виктоза произошло улучшение функции бета- клеток поджелудочной железы, что подтверждается оценкой гомеостатической модели функции бета-клеток поджелудочной железы (НОМА-индекс) и соотношением инсулина к проинсулину.

Секреция глюкагона

Препарат Виктоза, стимулируя секрецию инсулина и подавляя секрецию глюкагона, уменьшает концентрацию глюкозы в крови. Препарат Виктоза не подавляет глюкагоновый ответ на низкую концентрацию глюкозы. Кроме того, на фоне препарата Виктоза наблюдалась более низкая выработка эндогенной глюкозы.

Опорожнение желудка

Препарат Виктоза вызывает небольшую задержку опорожнения желудка, что приводит к снижению скорости поступления постпрандиальной глюкозы в кровь.

Масса тела, состав тела и расход энергии

У субъектов с повышенной массой тела, включённых в долгосрочные клинические исследования препарата Виктоза, последний вызвал значительное снижение массы тела. Сканирование при помощи методов компьютерной томографии (КТ) и двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДЭРА) показало, что потеря массы тела произошла, в первую очередь, из-за потери жировой ткани пациентов. Эти результаты объясняются тем, что во время терапии препаратом Виктоза у пациентов снижаются ощущение голода и расход энергии.

Электрофизиология сердца (ЭФс)

Действие препарата Виктоза на процесс реполяризации в сердце было протестировано в исследовании ЭФс. Применение препарата Виктоза в равновесной концентрации в ежедневной дозе до 1,8 мг не продуцирует удлинение скорректированного интервала QT.

Клиническая эффективность

3992 пациента с сахарным диабетом 2 типа были рандомизированы в 5 двойных слепых клинических исследованиях безопасности и эффективности, осуществлённых в целях оценки влияния препарата Виктоза на гликемический контроль. Терапия препаратом Виктоза вызвала клинически и статистически значимое улучшение показателя НbА1С, концентрации глюкозы натощак и постпрандиальной глюкозы по сравнению с плацебо. Эти исследования включали 3978 получивших терапию пациентов (2501 пациент получал терапию препаратом Виктоза ), 53,7 % мужчин и 46,3% женщин, у 797 пациентов (508 получили терапию препаратом Виктоза ) возраст составил ≥ 65 лет, у 113 пациентов (66 получили терапию препаратом Виктоза ) возраст составил ≥ 75 лет.

Гликемический контроль

Препарат Виктоза в виде монотерапии в течение 52 недель вызвал статистически значимое (р < 0,0014) и продолжительное снижение показателя НbА1С по сравнению с этим же показателем у пациентов, получавших терапию глимепиридом. При этом отмеченное снижение НbА1С ниже 7 % сохранялось на протяжении 12 месяцев (Рис. 2).

У пациентов с НbА1С выше 9,5 % в исходной точке исследования данный показатель снизился на 2,1 % на фоне монотерапии препаратом Виктоза, в то время как у пациентов, участвующих в клинических исследованиях комбинированного применения препарата Виктоза, средний показатель НbА1С снизился на 1,1-2,5 %.

Препарат Виктоза в течение 26-недельной комбинированной терапии с метформином, препаратами сульфонилмочевины или метформином и тиазолидиндионом вызвал статистически значимое (р < 0,0001) и продолжительное снижение показателя НbА1С по сравнению с таковым у пациентов, получавших плацебо.

У пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на терапии препаратом Виктоза и метформином, добавление инсулина детемир обеспечило большую эффективность по сравнению с терапией препаратом Виктоза и метформином после 26 недель лечения (снижение показателя НbА1С на 0,52 %).

Было доказано, что эффективность препарата Виктоза в дозе 0,6 мг в комбинации с препаратами сульфонилмочевины или метформином превосходит плацебо, но, в то же время, ниже по сравнению с дозами 1,2 мг и 1,8 мг.

Соотношение пациентов, достигших снижения показателя НbА1С

На фоне монотерапии препаратом Виктоза в течение 52-недельного исследования число пациентов, достигших показателя НbА1С < 7 %, статистически значимо выросло (р ≤ 0,0007) по сравнению с числом пациентов, получавших глимепирид. На 26 неделе применения препарата Виктоза в сочетании с метформином, препаратами производных сульфонилмочевины или комбинацией метформина с тиазолидиндионом число пациентов, достигших показателя НbА1С ≤ 6,5 %, статистически значимо выросло (р ≤ 0,0001) по отношению к числу пациентов, которые получали терапию пероральными гипогликемическими препаратами без добавления препарата Виктоза.

В группах пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на терапии препаратом Виктоза и метформином, процентное соотношение пациентов, достигших целевого показателя НbА1С (< 7 % и ≤ 6,5%), было значительно выше при терапии инсулин детемир + лираглутид 1,8 мг + метформин, по сравнению с терапией лираглутид 1,8 мг + метформин (р ≤ 0,0001 / p = 0,0016).

В ходе 26-недельного исследования комбинированного применения препарата Виктоза удалось достичь показателя НbА1С < 7 % у большего числа пациентов, получавших препарат в виде комбинированной терапии, по сравнению с числом пациентов, получавших его в виде монотерапии.

Применение у пациентов с нарушением функции почек

В двойном слепом исследовании эффективности и безопасности препарата Виктоза 1,8 мг по сравнению с плацебо в качестве дополнения к инсулину и/или пероральным сахароснижающим препаратам у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и нарушением функции почек умеренной степени препарат Виктоза был более эффективен в снижении уровня НbА1С через 26 недель (-1,05 % в сравнении с -0,38%, р < 0,0001). У значимо большего количества пациентов было достигнуто значение НbА1С меньше 7 % при применении препарата Виктоза но сравнению с применением плацебо (52,8 % в сравнении с 19,5%; р < 0,0001). У пациентов, получавших препарат Виктоза, было отмечено статистически значимое снижение массы тела по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (-2,41 кг в сравнении с -1,09 кг, p = 0,0052). Риск развития эпизодов гипогликемии между двумя группами терапии был сопоставим. Профиль безопасности препарата Виктоза был, в целом, аналогичен таковому, отмеченному в других исследованиях препарата Виктоза.

Уровень гликемии натощак

Концентрация глюкозы натощак снизилась на 13-43,5 мг% (0,72-2,42 ммоль/л) на фоне применения препарата Виктоза как в виде монотерапии, так и в комбинации с одним или двумя пероральными гипогликемическими препаратами. Это снижение наблюдалось уже в течение первых двух недель лечения.

Постпрандиальный уровень гликемии

При применении препарата Виктоза наблюдалось снижение концентрации постпрандиальной глюкозы после каждого из трёх ежедневных приёмов пищи на 31-49 мг% (1,68-2,71 ммоль/л).

Масса тела

52-недельная монотерапия препаратом Виктора ассоциировалась с устойчивым снижением массы тела.

На протяжении всего периода клинического исследования устойчивое снижение массы тела также ассоциировалось с применением препарата Виктоза в комбинации с метформином и в сочетании с комбинацией метформина с производными сульфонилмочевины или комбинацией метформина с тиазолидиндионом.

Снижение массы тела у пациентов, получающих препарат Виктоза в комбинации с метформином, также наблюдалось после добавления инсулина детемир.

Наибольшее снижение массы тела наблюдалось у пациентов, имевших в исходной точке исследования повышенный индекс массы тела (ИМТ).

Монотерапия препаратом Виктоза в течение 52 недель вызвала уменьшение среднего объёма талии на 3,0-3,6 см.

Снижение массы тела наблюдалось у всех пациентов, получавших терапию препаратом Виктоза, независимо от того, испытывали они или нет побочную реакцию в виде тошноты.

Препарат Виктоза в составе комбинированной терапии с метформином снизил объём подкожно-жировой клетчатки на 13 — 17 %.

Неалкогольный стеатогепатоз

Препарат Виктоза уменьшает выраженность стеатогепатоза у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Иммуногенность

Учитывая возможность иммуногенного влияния белковых и пептидных лекарственных препаратов, применение препарата Виктоза у пациентов может привести к образованию антител к лираглутиду. Образование антител отмечается в среднем у 8,6 % пациентов. Образование антител не приводит к снижению эффективности препарата Виктоза.

Оценка влияния на сердечно-сосудистую систему

Долгосрочные клинические исследования показали, что препарат Виктоза снижает показатели систолического артериального давления в среднем на 2,3-6,7 мм рт. ст. в первые две недели лечения. Препарат Виктоза понижал частоту развития метаболического синдрома в соответствии с определением III доклада группы экспертов по лечению взрослых (АТРIII). Снижение систолического артериального давления происходило до снижения массы тела.

В ретроспективном анализе серьёзных нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы (смерть по причине сердечно-сосудистой патологии, инфаркт миокарда, инсульт) по данным всех долгосрочных исследований и исследований средней продолжительности II и III фазы (продолжительностью от 26 до 100 недель), включавших 5607 пациентов (3651 пациент получал препарат Виктоза ), было продемонстрировано отсутствие увеличения сердечно-сосудистого риска (отношение коэффициентов заболеваемости 0,75 (95 % ДИ 0,35; 1,63) в отношении комбинированной конечной точки при применении препарата Виктоза по сравнению со всеми препаратами сравнения (метформин, глимепирид, росиглитазон, инсулин гларгин, плацебо)). Пациенты с высоким сердечно-сосудистым риском были исключены из исследований и частота серьёзных сердечно-сосудистых явлений в исследованиях была низкой (6,02 на 1000 пациенто-лет у получавших препарат Виктоза пациентов и 10,45 у пациентов, получавших все препараты сравнения), что препятствует получению однозначных выводов.

Другие клинические данные

В открытом исследовании, в котором проводили сравнение эффективности и безопасности препарата Виктоза в дозе 1,8 мг и ликсисенатида в дозе 20 мкг у 404 пациентов с неудовлетворительным контролем гликемии на фоне терапии метформином (среднее значение НbА1С 8,4 %) препарат Виктоза более эффективно снижал уровень НbА1С по сравнению с ликсисенатидом через 26 недель терапии (-1,83 % в сравнении с -1,21%, р < 0,0001). У значительно большего количества пациентов было достигнуто значение НbА1С меньше 7 % при применении препарата Виктоза по сравнению с ликсисенатидом (74,2 % в сравнении с 45,5%, р < 0,0001), а также целевое значение НbА1С 6,5 % или меньше (54,6% в сравнении с 26,2 %, р < 0,0001). Значительно более выраженное снижение концентрации глюкозы плазмы натощак было достигнуто при применении препарата Виктоза по сравнению с ликсисенатидом (-2,85 в сравнении с -1,70 ммоль/л, р < 0,0001). Снижение массы тела было отмечено в обеих группах терапии (-4,3 кг при применении препарата Виктоза и -3,7 кг при применении ликсисенатида). Профиль безопасности препарата Виктоза и ликсисенатида был, в целом, сопоставим. Не было выявлено новой информации по безопасности при применении препарата Виктоза.

В сравнительном исследовании эффективности и безопасности препарата Виктоза (в дозах 1,2 мг и 1,8 мг) и ингибитора дипептидилпептидазы-4 ситаглиптина в дозе 100 мг у пациентов, не достигших адекватного контроля на терапии метформином, после 26 недель лечения доказано лучшее снижение показателя НbА1С при применении препарата

Виктоза в обеих дозах по сравнению с ситаглиптином (- 1,24 %, — 1,50% по сравнению с — 0,90 %, р < 0,0001). Значительно большее количество пациентов достигли показателя НbА1С ниже 7 % при применении препарата Виктоза по сравнению с ситаглиптином (43,7 % и 56,0% по сравнению с 22,0 %, р < 0,0001). Снижение массы тела у пациентов, получавших препарат Виктоза, было значительно больше по сравнению с пациентами, получавшими ситаглиптин (- 2,9 кг и — 3,4 кг в сравнении с — 1,0 кг, р < 0,0001). По сравнению с пациентами, получавшими ситаглиптин, у пациентов, получавших препарат Виктоза, чаще отмечалась тошнота. Однако тошнота была преходящей. Частота случаев лёгкой гипогликемии незначительно отличалась при лечении препаратом Виктоза и ситаглиптином (0,178 и 0,161, в сравнении с 0,106 случая/пациента в год). Снижение показателя НbА1С и преимущество препарата Виктоза по сравнению с ситаглиптином, наблюдавшееся после 26 недель лечения препаратом Виктоза (1,2 мг и 1,8 мг), сохранялось после 52 недель лечения (- 1,29 % и — 1,51% в сравнении с — 0,88 %, р < 0,0001). После 52 недель применения ситаглиптина пациенты были переведены на препарат Виктоза, что привело к дополнительному и статистически значимому снижению показателя НbА1С на 78-ой неделе лечения (0,24 % и 0,45%, 95 CI: от 0,41 до 0,07 и от — 0,67 до 0,23), но контрольная группа пациентов не была доступна.

В сравнительном исследовании эффективности и безопасности препарата Виктоза (в дозе 1,8 мг) и эксенатида (в дозе 10 мкг два раза в день) у пациентов, не достигших адекватного контроля на терапии метформином и/или производными сульфонилмочевины, после 26 недель применения препарата Виктоза отмечено большее снижение показателя НbА1С по сравнению с эксенатидом (- 1,12 % в сравнении с — 0,79%, р < 0,0001). Значительно большее количество пациентов достигли показателя НbА1С ниже 7 % на терапии препаратом Виктоза по сравнению с эксенатидом (54,2 % по сравнению с 43,4%, p = 0,0015). Обе терапии показали среднюю потерю массы тела приблизительно 3 кг. Количество пациентов, сообщавших о тошноте, было ниже в группе пациентов, получавших препарат Виктоза, по сравнению с эксенатидом. Частота случаев лёгкой гипогликемии была значительно ниже в группе пациентов, получавших препарат Виктоза, по сравнению с эксенатидом (1,932 в сравнении с 2,600 случая/пациента в год, p = 0,01). Через 26 недель применения эксенатида пациенты были переведены на препарат Виктоза, что привело к дополнительному снижению показателя НbА1С на 40-ой неделе лечения (- 0,32 %, р < 0,0001), при этом 13 % пациентов удалось достичь показателя НbА1С ниже 7 %.

Терапия препаратом Виктоза в течение 52 недель улучшила инсулиночувствительность по сравнению с таковой у препаратов сульфонилмочевины, что было выявлено при помощи гомеостатической модели оценки инсулинорезистентности HOMA-IR.

На страницу препарата ВИКТОЗА

Предыдущий пункт описания препарата ВИКТОЗА

Следующий пункт описания препарата ВИКТОЗА