ВИКЕЙРА ПАК - Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства комбинированного применения омбитасвира/паритапревира/ритонавира и дасабувира были оценены у здоровых взрослых и у пациентов с хроническим гепатитом С.

В Таблице 1 отражены средние значения Cmax (максимальная концентрация) и AUC (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация–время») омбитасвира/паритапревира/ритонавира 25/150/100 мг при приёме один раз в день в сочетании с дасабувиром 250 мг два раза в день, полученные у здоровых добровольцев после приёма нескольких доз с пищей.

Таблица 1. Среднее геометрическое Cmax, AUC нескольких доз омбитаcвира/паритапревира/ритонавира 25/150/100 мг при приёме один раз в день в сочетании с дасабувиром 250 мг два раза в день во время приёма пиши у здоровых добровольцев

Всасывание

Омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир всасываются после приёма внутрь при среднем Tmax (время наступления максимальной концентрации) от 4 до 5 ч.

Экспозиция омбитасвира и дасабувира увеличивается пропорционально дозе, в то время как экспозиция паритапревира и ритонавира увеличивается более, чем пропорционально дозе. Коэффициент кумуляции омбитасвира и дасабувира минимален, в то время как для ритонавира и паритапревира он составляет от 1,5 до 2. Фармакокинетическая равновесная концентрация для комбинации достигается примерно через 12 дней применения.

Абсолютная биодоступность омбитасвира, паритапревира и дасабувира составляла приблизительно 50 % при назначении комбинации омбитасвир + паритапревир + ритонавир. Абсолютная биодоступность дасабувира составляла приблизительно 70 %.

Влияние пищи на всасывание

Омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир следует принимать с пищей. При проведении всех клинических исследований омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир принимались во время приёма пищи.

Прием с пищей увеличивает экспозицию (AUC) омбитасвира/паритапревира/ритонавира и дасабувира почти на 82 %, 211%, 49% и 30% соответственно, по отношению к приёму натощак. Увеличение экспозиции было одинаковым независимо от типа пищи (например, еды с высоким содержанием жира по сравнению с умеренно жирной пищей) или калорийности (приблизительно 600 ккал по сравнению с 1000 ккал). Чтобы биодоступность была максимальной, препарат Викейра Пак следует принимать во время еды, независимо от жирности или калорийности пищи.

Распределение

Омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир активно связываются с белками плазмы крови. Связывание с белками плазмы крови практически не изменяется у пациентов с почечной или печёночной недостаточностью.

Соотношение концентраций в крови и плазме крови у человека составляет 0,49; 0,7; 0,6 и 0,7 для омбитасвира + паритапревира + ритонавира и дасабувира, что указывает на то, что паритапревир, ритонавир, омбитасвир и дасабувир преимущественно распределяются в плазме крови.

Паритапревир примерно на 97-98,6 % связывается с белками плазмы крови человека при диапазоне концентраций от 0,08 мкг/мл до 8 мкг/мл.

Ритонавир более чем на 99 % связывается с белками плазмы крови человека при диапазоне концентраций от 0,007 мкг/мл до 22 мкг/мл.

Омбитасвир приблизительно на 99,5 % связывается с белками плазмы крови человека при диапазоне концентраций от 0,09 мкг/мл до 9 мкг/мл.

Дасабувир более чем на 99,9 % связывается с белками плазмы крови человека при диапазоне концентраций от 0,15 мкг/мл до 5 мкг/мл.

В исследованиях на животных концентрация паритапревира в печени была значительно выше по сравнению с концентрацией в плазме крови (например, соотношение в печени и в плазме крови более чем 300:1 у мышей).

Данные исследований in vitro указывают на то, что паритапревир является субстратом для печёночных транспортеров OATP1B1 и ОАТР1В3.

Метаболизм и выведение

Метаболизм и выведение препарата Викейра Пак изучались с помощью паритапревира, омбитасвира, ритонавира и дасабувира, меченных изотопом углерода С14.

Методы радиоизотопной диагностики основаны на обнаружении, регистрации и измерении излучений радиоактивных изотопов. Эти методы позволяют исследовать всасывание, передвижение в организме, накопление в отдельных тканях, биохимические превращения и выделение из организма исследуемых веществ.

Дасабувир

Дасабувир преимущественно метаболизируется изоферментом CYP2C8 и в меньшей степени — изоферментом CYP3A. После приёма 400 мг дасабувира (меченного изотопом углерода С14) у людей дасабувир в неизменном виде был основным компонентом (приблизительно 60 %); в плазме крови обнаружены семь метаболитов дасабувира. Наиболее распространённым метаболитом в плазме стал M1, который составил 21 % от AUC и in vitro проявил те же свойства (с учетом связывания с белками плазмы крови) в отношении ВГС генотипа 1, что и исходный препарат.

Омбитасвир

Омбитасвир метаболизируется посредством амидного гидролиза с последующим окислительным метаболизмом. После приёма разовой дозы 25 мг омбитасвира (меченного изотопом углерода С14) без приёма других препаратов, на исходный препарат, не претерпевший изменений, приходилось 8,9 % от общего объёма в плазме крови; в общей сложности было обнаружено 13 метаболитов в плазме. Эти метаболиты не обладают противовирусной или какой-либо другой фармакологической активностью.

Паритапревир

Паритапревир метаболизируется преимущественно изоферментом CYP3A4 и в меньшей степени изоферментом CYP3A5. После приёма разовой пероральной дозы 200/100 мг паритапревира (меченного изотопом углерода С14)/ритонавира, исходный препарат был основным циркулирующим компонентом, составляя примерно 90 % в плазме крови. В плазме крови выявлено не менее 5 незначительных метаболитов паритапревира, что соответствует примерно 10 %. Эти метаболиты не обладают противовирусной активностью.

Ритонавир

Ритонавир преимущественно метаболизируется изоферментом CYP3A и в меньшей степени изоферментом CYP2D6. Почти вся радиоактивность плазмы крови после однократной дозы перорального раствора 600 мг ритонавира (меченного изотопом углерода С14) в организме человека была связана с неизменённым ритонавиром.

Выведение

Дасабувир

После приёма дасабувира с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром средний период полувыведения дасабувира составил около 5,5-6 часов. После приёма 400 мг дасабувира (меченного изотопом углерода С14), около 94,4 % изотопов было обнаружено в кале и незначительное количество (около 2 %) в моче.

26% изотопа неизмененного дасабувира было обнаружено в кале и 0,03 % — в моче.

Омбитасвир

После приёма омбитасвира/паритапревира/ритонавира с дасабувиром или без него средний период полувыведения омбитасвира составил около 21-25 часов. После приёма 25 мг омбитасвира (меченного изотопом углерода С14), около 90,2 % изотопа было обнаружено в кале и незначительное количество (1,91 %) в моче. 87,8% изотопа неизмененного омбитасвира было обнаружено в кале и 0,03 % — в моче.

Паритапревир

После приёма омбитасвира/паритапревира/ритонавира с дасабувиром или без него средний период полувыведения паритапревира из плазмы крови составил около 5,5 часов. После совместного применения 200 мг паритапревира (меченного изотопом углерода С14) со 100 мг ритонавира, около 88 % изотопа было обнаружено в кале и незначительное количество (8,8 %) в моче.

1,1% изотопа неизмененного паритапревира было обнаружено в кале и 0,05 % — в моче.

Ритонавир

После приёма омбитасвира/паритапревира/ритонавира средний период полувыведения ритонавира из плазмы составил около 4 часов. После приёма 600 мг ритонавира (меченного изотопом углерода С14) в виде раствора для приёма внутрь — 86,4 % изотопа было обнаружено в кале и 11,3 % от дозы — в моче.

Особые группы пациентов

Возраст

- Пожилые пациенты

Нет необходимости в коррекции дозы препарата Викейра Пак у пожилых пациентов.

- Дети

Фармакокинетика препарата Викейра Пак у пациентов детского возраста не исследована.

Пол и вес

Нет необходимости в коррекции дозы препарата Викейра Пак в зависимости от пола или массы тела.

Раса и этническая принадлежность

Нет необходимости в коррекции дозы препарата Викейра Пак в зависимости от расы и этнической принадлежности

Нарушение функции печени

Фармакокинетика комбинации 200 мг паритапревира, 100 мг ритонавира, 25 мг омбитасвира и 400 мг дасабувира оценивали у пациентов с лёгкой (класс А по шкале Чайлд-Пью), средней (класс В по шкале Чайлд-Пью) и тяжёлой (класс С по шкале Чайлд-Пью) степенью печёночной недостаточности.

По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, у пациентов с лёгкой степенью печёночной недостаточности Сmax и AUC паритапревира, ритонавира и омбитасвира снизились на 29-48 %, 34-40% и до 8% соответственно, средние значения Cmax и AUC для дасабувира были на 17-24 % выше.

По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, у пациентов со средней степенью печёночной недостаточности средние значения Сmax и AUC для паритапревира были увеличены на 26-62 %, для омбитасвира и ритонавира средние Cmax и AUC снижены на 29-30 % и 30-33% соответственно; среднее значение Сmax и AUC дасабувира были снижены на 16-39 %.

По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, у пациентов с тяжёлой степенью печёночной недостаточности средние значения Сmax и AUC паритапревира и дасабувира увеличились в 3,2-9,5 раза и 0,3-3,3 раза соответственно, средние значения Сmax ритонавира были на 35 % ниже, a AUC на 13% выше, значения Сmax и AUC омбитасвира снизились на 68 % и 54% соответственно. Препарат Викейра Пак нельзя применять при средней и тяжёлой степени печёночной недостаточности (классы В и С по шкале Чайлд-Пью).

Нарушение функции почек

Изменение экспозиции паритапревира, омбитасвира, дасабувира и ритонавира у пациентов с лёгкой, средней и тяжёлой почечной недостаточностью клинически незначимо; следовательно, для инфицированных гепатитом С пациентов с лёгкой, средней или тяжёлой почечной недостаточностью изменение дозы препарата Викейра Пак не требуется.

Фармакокинетику комбинации 25 мг омбитасвира, 150 мг паритапревира и 100 мг ритонавира с 400 мг дасабувира или без него оценивали у пациентов с лёгкой (клиренс креатинина от 60 до 89 мл/мин), средней (клиренс креатинина от 30 до 59 мл/мин) и тяжёлой (клиренс креатинина от 15 до 29 мл/мин) степенью почечной недостаточности.

По сравнению с субъектами с нормальной функцией почек, у пациентов с лёгкой степенью почечной недостаточности значения Сmax и AUC для паритапревира были сопоставимыми (до 19 % выше), средние значения Сmax и AUC для омбитасвира были сопоставимы (до 7 % ниже), средние значения Сmax и AUC для ритонавира были выше на 26-42 %, а для дасабувира средние Сmax и AUC выше на 5-21 %.

По сравнению с субъектами с нормальной функцией почек, у пациентов со средней степенью почечной недостаточности значения Сmax были сопоставимыми (увеличение менее 1 %), а значения AUC были на 33 % выше, средние значения Сmax и AUC для омбитасвира были сопоставимыми (до 12 % ниже), для ритонавира средние значения Сmax и AUC были выше на 48-80 %, для дасабувира средние значения Сmax и AUC были выше на 9-37 %.

По сравнению с субъектами с нормальной функцией почек, у пациентов с тяжёлой степенью почечной недостаточности средние значения Сmax для паритапревира были сопоставимыми (увеличение менее 1 %) и значения AUC были на 45 % выше, для омбитасвира средние значения Сmax и AUC были сопоставимыми (до 15 % ниже), для ритонавира средние значения Сmax и AUC были на 66-114 % выше, а также для дасабувира средние значения Сmax и AUC были выше на 12-50%.

На страницу препарата ВИКЕЙРА ПАК

Предыдущий пункт описания препарата ВИКЕЙРА ПАК

Следующий пункт описания препарата ВИКЕЙРА ПАК