ВЕСКОМИД (ФЛАКОН) - Особые указания

Миелосупрессия

Лечение ифосфамидом может вызывать миелосупрессию и значительное подавление иммунного ответа, что может привести к серьёзным инфекциям, включая пневмонию и другие бактериальные, грибковые, вирусные или паразитарные инфекции, а также к сепсису и септическому шоку. Поступали сообщения о летальных исходах миелосупрессии и связанным с ней развитием тяжёлых инфекций на фоне применения ифосфамида.

Терапия ифосфамидом может спровоцировать реактивацию латентных вирусных инфекций, требующую соответствующего лечения.

Ифосфамид-индуцированная миелосупрессия может проявляться лейкопенией, нейтропенией, тромбоцитопенией (связанной с повышенным риском кровотечений) и анемией. Введение ифосфамида обычно сопровождается снижением количества лейкоцитов. Этот показатель достигает минимума примерно через 2 недели после начала введения ифосфамида, а затем вновь повышается.

В некоторых случаях при нейтропении по решению лечащего врача может быть назначена антимикробная профилактика. При нейтропенической лихорадке необходима терапия антибиотиками и/или антимикотиками.

У пациентов, которым предварительно или одновременно проводили химиотерапию гематотоксическими препаратами, иммуносупрессорами и/или лучевую терапию, а также у пациентов с нарушенной функцией почек следует ожидать развития тяжёлой миелосупрессии и иммуносупресии (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия"). Совместное применение других иммуносупрессоров может усиливать иммуносупрессию, вызванную ифосфамидом.

Риск развития миелосупрессии носит дозозависимый характер и увеличивается при введении однократной дозы по сравнению с фракционированной дозой.

Ифосфамид следует применять с осторожностью, если применять вообще, у пациентов с нарушением функции костного мозга, тяжёлой иммуносупресии и при наличии инфекций.

Нейротоксичность

При терапии ифосфамидом может развиваться ЦНС-токсичность и другие нейротоксические эффекты. Симптомы ЦНС-токсичности при лечении ифосфамидом включали: спутанность сознания, сонливость, кому, галлюцинации, "размытое" зрение, психотическое поведение, экстрапирамидные симптомы, недержание мочи, судороги.

Поступали сообщения о развитии периферической невропатии, связанной с применением ифосфамида.

Нейротоксичность ифосфамида может проявляться в период от нескольких часов до нескольких дней после первого применения препарата, и в большинстве случаев купируется через 48-72 часа после прекращения введения препарата. В некоторых случаях эти симптомы могут сохраняться дольше 72 часов. Иногда восстановление было неполным. Сообщалось о летальных исходах ЦНС-токсичности, а также о повторном проявлении ЦНС-токсичности после нескольких курсов лечения. О ЦНС-токсичности ифосфамида сообщается достаточно часто и, по всей видимости, это дозозависимый побочный эффект.

Другими факторами риска развития нейротоксичности ифосфамида, которые были продемонстрированы или обсуждались в литературе, являются: нарушение функции почек и повышенная концентрация креатинина в сыворотке; низкое содержание альбумина в сыворотке; нарушение функции печени; низкая концентрация билирубина, гемоглобина, уменьшение количества лейкоцитов; ацидоз, низкая концентрация бикарбоната сыворотки; нарушение баланса электролитов, гипонатриемия и неадекватная секреция антидиуретического гормона (вазопрессина), водная интоксикация, низкое потребление жидкости; наличие метастазов в мозге, предшествующее заболевание ЦНС, облучение мозга; церебральный склероз, периферическая васкулопатия; наличие опухоли в нижней части брюшной полости, генерализованная лимфаденопатия; снижение работоспособности, пожилой возраст, молодой возраст; ожирение, женский пол, индивидуальная предрасположенность; взаимодействие с другими лекарственными препаратами (в частности, с апрепитантом, ингибиторами изофермента CYP3A4), алкогольная или лекарственная зависимость или предшествующая терапия цисплатином. Поскольку нейротоксичность может проявляться при отсутствии выявленных факторов риска её развития, это требует тщательного мониторинга состояния пациента.

В случае развития энцефалопатии применение ифосфамида следует прекратить без последующего возобновления. Сообщается как об успешных, так и о неудачных случаях применения метиленового синего для купирования и профилактики энцефалопатии, связанной с применением ифосфамида.

Учитывая нежелательные эффекты ифосфамида на ЦНС, пациентам следует вовремя принимать противорвотные средства. При этом из-за возможного аддитивного эффекта лекарственные средства, действующие на ЦНС (противорвотные, седативные, наркотические анальгетики или антигистаминные препараты), должны применяться с особой осторожностью. В случае развития ифосфамид-индуцированной энцефалопатии их приём должен быть, по возможности, прекращён.

Нефротоксичность и уротоксичность

Ифосфамид является как нефротоксичным, так и уротоксичным препаратом.

До начала лечения ифосфамидом следует оценить гломерулярную и тубулярную функции почек и мониторировать их состояние во время и после лечения. При терапии ифосфамидом необходимо регулярно контролировать мочевой осадок на предмет присутствия эритроцитов и других признаков уро- или нефротоксичности. Рекомендуется проведение тщательного клинического контроля биохимии сыворотки и мочи, включая фосфор, калий и другие лабораторные параметры, применяемые для идентификации нефротоксичности и уротелиальной токсичности. По показаниям должна назначаться соответствующая заместительная терапия.

Нефротоксические эффекты

Возможность применения ифосфамида у пациентов с имеющимися повреждениями почек или снижением функции почек следует рассматривать индивидуально, внимательно оценив отношение ожидаемой пользы к вероятному риску.

У пациентов, получавших терапию ифосфамидом, наблюдался некроз почечной паренхимы и тубулярный некроз.

Очень распространены нарушения гломерулярной и/или тубулярной функции почек, появляющиеся после применения ифосфамида. Данные проявления включают снижение скорости гломерулярной фильтрации и повышение содержания сывороточного креатинина, протеинурию, ферментурию, цилиндрурию, аминоацидурию, фосфатурию и глюкозурию, а также ацидоз почечных канальцев, синдром Фанкони, почечный рахит, и замедление роста у детей, а также остеомаляцию у взрослых. В отдельных случаях отмечалась гипокалиемия.

Дистальная тубулярная дисфункция приводит к нарушению способности почек концентрировать мочу. Сообщалось о развитии синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона на фоне применения ифосфамида.

Тубулярные повреждения могут быть выявлены во время терапии ифосфамидом, через несколько месяцев или даже лет после прекращения лечения.

Гломерулярная или тубулярная дисфункция может купироваться, оставаться стабильной или прогрессировать через месяцы и годы после окончания лечения ифосфамидом.

Поступали также сообщения о том, что острый тубулярный некроз, острая почечная недостаточность и хроническая почечная недостаточность были вторичны по отношению к терапии ифосфамидом.

В случае необходимости совместного применения с такими потенциально нефротоксичными препаратами как аминогликозиды, ацикловир и амфотерицин В, следует быть особенно внимательными. Хотя указанные препараты не усугубляют тубулярную почечную дисфункцию, они могут нарушать гломерулярную функцию почек. Факторами риска развития нефротоксичности являются применение высоких кумулятивных доз ифосфамида, наличие почечной патологии, предварительная иди сопутствующая терапия потенциально нефротоксическими препаратами (в частности, цисплатином), ранний возраст у детей (до 5 лет), отсутствие одной почки как у пациентов с опухолями почек, так и у тех, кому проводилось облучение области почек или унилатеральная нефрэктомия. При лечении ифосфамидом таких пациентов необходимо соблюдать осторожность, поскольку у них может быть повышена частота и интенсивность проявлений миелотоксичности, нефротоксичности и неврологической токсичности.

Уротелиальные эффекты

Геморрагический цистит, сопровождающийся микро- или макрогематурией, является частым дозозависимым осложнением при лечении ифосфамидом. Сообщалось о развитии геморрагического цистита, требующего переливания крови.

Риск развития геморрагического цистита повышается при использовании высоких однократных доз по сравнению с фракционированным введением. Есть данные о развитии геморрагического цистита после однократного применения ифосфамида.

Для профилактики геморрагического цистита ифосфамид всегда необходимо применять в комбинации с месной. Месна значительно снижает частоту и выраженность геморрагического цистита и не оказывает влияния на терапевтическое действие препарата.

До начала терапии ифосфамидом должны быть исключены или устранены любые нарушения проходимости мочевыводящих путей, цистит и другие инфекции почек и мочевыводящих путей, а также дисбаланс электролитов (см. раздел "Противопоказания").

Перед введением очередной дозы ифосфамида рекомендуется провести общий анализ мочи и исследование мочевого осадка.

При длительном применении ифосфамида очень важно обеспечить регулярный контроль функции почек, диуреза и мочевого осадка, особенно у детей. Необходимо уделять особое внимание достаточной гидратации и регулярному опорожнению мочевого пузыря. В ходе инфузии ифосфамида или сразу после её окончания пациент должен выпить необходимое количество жидкости для форсирования диуреза и снижения риска развития уротоксических эффектов.

Если при терапии ифосфамидом развивается цистит, сопровождающийся макро- или микрогематурией, препарат следует отменить до тех пор, пока цистит не будет излечен.

В случае развития нефропатии и дальнейшего продолжения терапии ифосфамидом следует ожидать развития необратимого повреждения почек. При решении вопроса о продолжении лечения ифосфамидом следует тщательно оценить соотношение ожидаемой пользы к возможному риску.

Ифосфамид следует применять с осторожностью, если применять вообще, у пациентов с активными инфекциями мочевых путей. Имеющееся в анамнезе облучение мочевого пузыря или лечение бусульфаном могут увеличить риск развития геморрагического цистита.

Для циклофосфамида, другого препарата группы оксазафосфаринов, были зарегистрированы следующие проявления уротоксичности: летальный исход уротелиальной токсичности, а также необходимость цистэктомии из-за фиброза, кровотечения, или вторичного озлокачествления; геморрагический цистит, в том числе, с тяжёлыми формами язв и некрозов; гематурия, которая может быть более тяжёлой и рецидивирующей; в отличие от обычной гематуриии, проходящей в течение нескольким дней после прекращения лечения, она может сохраняться; признаки уротелиального раздражения (например, болезненное мочеиспускание, чувство остаточной мочи, частое мочеиспускание, никтурия, недержание мочи), а также развитие фиброза мочевого пузыря, небольшой ёмкости мочевого пузыря, телеангиэктазий и признаков хронического раздражения мочевого пузыря; пиелит и уретрит.

Кардиотоксические эффекты

Сообщалось о летальных исходах кардиотоксического действия ифосфамида. Риск развития кардиотоксических эффектов ифосфамида зависит от дозы и увеличивается у пациентов с предварительным или сопутствующим лечением другими кардиотоксическими препаратами или применением облучения области сердца и, возможно, при нарушении функции почек. В связи с этим необходимо соблюдать особую осторожность при применении ифосфамида у пациентов, имеющих факторы риска развития кардиотоксичности и у пациентов с заболеваниями сердца. Требуется проводить регулярный контроль электролитного баланса.

Проявлениями кардиотоксичности являются: суправентрикулярная или вентрикулярная аритмия, в том числе предсердная/суправентрикулярная тахикардия, фибрилляция предсердий, желудочковая тахикардия без пульса; сниженный вольтаж комплекса и изменения сегмента ST или зубца Т; токсическая кардиомиопатия, приводящая к сердечной недостаточности с явлениями застоя и гипотензии; экссудативный перикардит, фибринозный перикардит и эпикардиальный фиброз.

Легочная токсичность

Отмечались летальные случаи лёгочной токсичности, приводившей к дыхательной недостаточности. Сообщается, что на фоне лечения ифосфамидом развиваются интерстициальный пневмонит и пневмосклероз, а также другие формы лёгочной токсичности.

Вторичные опухоли

Подобно любой цитотоксической терапии, лечение ифосфамидом связано с риском развития вторичных опухолей и их клеток-предшественников. Вторичное озлокачествление может развиться даже через несколько лет после прекращения химиотерапии.

В частности, повышается риск развития миелодиспластических изменений и их прогрессии в острые лейкозы. Другими злокачественными опухолями, о которых сообщалось после использования ифосфамида или терапевтических схем с его применением, являются лимфомы, рак щитовидной железы и саркомы.

Злокачественные новообразования также имели место после внутриутробного воздействия циклофосфамида, — другого цитотоксического препарата группы оксазафосфорина.

Вено-окклюзионная болезнь

Поступали сообщения о вено-окклюзионной болезни печени, развившейся при химиотерапии с применением ифосфамида. Хорошо известно также о развитии этого осложнения при применении циклофосфамида, — другого цитотоксического препарата группы оксазафосфаринов.

Мутагенность, канцерогенность и генотоксичность

В связи с наличием алкилирующего действия, ифосфамид является мутагенным и потенциально канцерогенным веществом. Следует избегать контактов препарата с кожей и слизистыми оболочками.

Ифосфамид обладает мутагенным потенциалом и генотоксичностью в отношении мужских и женских половых клеток. Женщины не должны беременеть во время лечения ифосфамидом. В случае выявления беременности во время терапии настоятельно рекомендуется генетическое консультирование. Мужчин, которым должен быть назначен ифосфамид, необходимо информировать о консервации спермы перед началом лечения и о том, что им не следует зачинать детей ни во время терапии, ни как минимум в течение шести месяцев после её окончания. Сексуально активные женщины и мужчины должны пользоваться надёжными средствами контрацепции во время лечения ифосфамидом (см. раздел "Беременность и период лактации").

Результаты исследований на животных, полученные для циклофосфамида, другого цитотоксического препарата группы оксазафосфаринов, демонстрируют, что воздействие на ооциты во время развития фолликула может привести к снижению показателя имплантаций и развития жизнеспособной беременности и к повышению риска пороков развития плода. Это следует учитывать при искусственном оплодотворении или беременности после прекращения терапии ифосфамидом. Точная продолжительность, развития фолликулов у человека не известна, но она может длиться более 12 месяцев.

Оогенез и сперматогенез

Ифосфамид влияет на процессы оогенеза и сперматогенеза. Известны случаи аменореи, азооспермии и бесплодия у обоих полов. Развитие бесплодия, вероятно, зависит от дозы ифосфамида, продолжительности терапии, и состояния функции половых желёз во время лечения. У некоторых пациентов развившееся бесплодие может стать необратимым.

Сообщалось о развитии аменореи у пациенток, получавших ифосфамид. Циклофосфамид, другой цитотоксический препарат группы оксазафосфаринов, способен вызывать олигоменорею.

Постоянная химиотерапия повышает риск аменореи у пожилых женщин. У девочек, леченых ифосфамидом в период до полового созревания, могут в дальнейшем нормально развиваться вторичные половые признаки, регулярные менструации и способность к зачатию. Однако у девочек с сохранной функцией яичников после завершения лечения, существует повышенный риск развития преждевременной менопаузы.

У мужчин, леченых ифосфамидом, может развиваться олигоспермия или азооспермия, хотя половая функция и либидо как правило, не затрагиваются.

У мальчиков, леченых ифосфамидом в период до полового созревания, могут нормально развиваться вторичные половые признаки, но может развиваться и олигоспермия или азооспермия. Также вероятно развитие некоторой степени атрофии яичек.

Азооспермия может быть обратимой у некоторых пациентов, хотя восстановление нормального сперматогенеза может занять несколько лет. В соответствии с имеющимися наблюдениями мужчины, получавшие лечение ифосфамидом впоследствии становились отцами.

В течение указанных периодов времени сексуально активным мужчинам и женщинам следует использовать эффективные методы контрацепции. Длительность периода контрацепции после химиотерапии должна определяться в соответствии с прогнозом основного заболевания и желанием родителей иметь детей. В этом случае показано генетическое консультирование.

Анафилактические/анафилактоидные реакции

При лечении ифосфамидом были зарегистрированы анафилактические/анафилактоидные реакции, а также перекрёстная чувствительность между цитостатиками группы оксазафоринов.

Репаративная способность

Ифосфамид может влиять на процесс нормального заживления ран.

Алопеция

При терапии ифосфамидом частым дозозависимым осложнением является алопеция, иногда приводящая к полному облысению. В дальнейшем волосы могут отрасти снова, но могут различаться по фактуре и цвету.

Тошнота и рвота

Введение ифосфамида может вызывать тошноту и рвоту. Необходимо следовать существующим рекомендациям по применению противорвотных препаратов для предупреждения и снижения тяжести тошноты и рвоты. Потребление этанола может усиливать вызванную ифосфамидом тошноту и рвоту.

Стоматит

Введение ифосфамида может приводить к развитию стоматита (оральный мукозит). Во избежание развития стоматита следует уделять внимание тщательной гигиене полости рта. Необходимо следовать существующим рекомендациям по предупреждению и снижению тяжести стоматита.

Экстравазация

Поскольку цитостатический эффект ифосфамида проявляется только после его активации в печени, риск повреждения тканей при случайной экстравазации отсутствует. Однако в случае экстравазации рекомендуется немедленно прекратить инфузию, аспирировать экстравазат с помощью канюли, промыть 0,9 % раствором хлорида натрия и провести иммобилизацию конечности.

Применение у пациентов с почечной недостаточностью

Возможность применения ифосфамида у пациентов с почечной недостаточностью следует рассматривать индивидуально. У пациентов с нарушениями функции почек, особенно в тяжёлой форме, снижение почечной экскреции может привести к увеличению концентрации ифосфамида и его метаболитов в плазме. Это, в свою очередь, может вызвать усиление проявлений нейротоксичности, нефротоксичности и гематотоксичности, и должно учитываться при определении дозы ифосфамида для таких пациентов.

Ифосфамид и его метаболиты подвергаются диализу. При необходимости проведения диализа следует рассмотреть возможность использования постоянного временного интервала между назначением ифосфамида и проведением процедуры диализа.

Применение у пациентов с печёночной недостаточностью

Возможность применения ифосфамида у пациентов с печёночной недостаточностью следует рассматривать индивидуально. При принятии решения о проведении терапии ифосфамидом следует тщательно контролировать состояние этих пациентов.

Поражение печени, особенно тяжёлое, может быть связано со снижением активации ифосфамида, что может повлиять на эффективность терапии.

Снижение содержания альбумина и нарушение функции печени являются факторами риска развития ЦНС-токсичности. Нарушения печени могут усиливать образование метаболитов, которые способны вызывать или способствовать развитию токсичности и нефротоксичности, что необходимо учитывать при подборе дозы ифосфамида и в оценке ответа на выбранную дозу.

Употребление этанола повышает риск развития дисфункции печени.

Применение у пожилых пациентов

При подборе дозы и проведении мониторинга токсичности ифосфамида у пожилых пациентов следует учитывать сниженную функцию печени, почек, сердца и других органов, а также сопутствующие заболевания или применение других видов терапии.

Кожные реакции

В результате случайного воздействия ифосфамида могут наблюдаться кожные реакции.

Чтобы свести к минимуму риск воздействия на кожу, при работе с флаконами и растворами, содержащими ифосфамид, следует всегда надевать водонепроницаемые перчатки. Если раствор ифосфамида попал на кожу или слизистую оболочку, немедленно промыть кожу водой с мылом или промыть слизистую большим количеством воды. Необходимо тщательно мониторировать состояние пациентов с ослабленной иммунной защитой, в частности с сахарным диабетом или хроническими нарушениями функции печени или почек. У пациентов с сахарным диабетом необходимо регулярно проверять показатели метаболизма сахаров, с целью коррекции противодиабетической терапии.

Контроль пациентов с метастазами в головной мозг и/или с церебральными симптомами должен осуществляться на регулярной основе.

После разведения лекарственный препарат стабилен в течение 24 часов, однако рекомендуется использовать восстановленные и разбавленные растворы сразу после разведения, либо хранить не более 24 часов при температуре 2-8 °С при условии того, что препарат был разведен в контролируемых и валидируемых асептических условиях.

На страницу препарата ВЕСКОМИД (ФЛАКОН)

Предыдущий пункт описания препарата ВЕСКОМИД (ФЛАКОН)

Следующий пункт описания препарата ВЕСКОМИД (ФЛАКОН)