ВЕНКЛЕКСТА - Фармакокинетика

Всасывание

После многократного приёма внутрь максимальная концентрация венетоклакса в плазме крови достигалась через 5-8 часов после приёма препарата. При достижении постоянной концентрации наблюдалось дозозависимое повышение значений AUC (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация–время») венетоклакса в диапазоне доз 150-800 мг. При приёме препарата в дозе 400 мг в сутки вместе с пищей с низким содержанием жиров среднее значение (± стандартное отклонение) Сmax венетоклакса в постоянной концентрации составило 2,1 ± 1,1 мкг/мл, а значение AUC24 составило 32,8 ± 16,9 мкг"ч/мл.

Влияние приёма пищи

По сравнению с приёмом препарата натощак прием препарата вместе с пищей с низким содержанием жиров увеличивал экспозицию венетоклакса примерно в 3,4 раза, а прием препарата вместе с пищей с высоким содержанием жиров приводил к снижению экспозиции примерно в 5,1-5,3 раза. Рекомендовано принимать венетоклакс во время еды (см. раздел Способ применения и дозы).

Распределение

Венетоклакс интенсивно связывается с белком плазмы человеческой крови; и в диапазоне концентраций 1-30 мкмоль (0,87-26 мкг/мл) несвязанная фракция не превышает 0,01 %. Среднее отношение концентрации препарата в крови и плазме крови составило 0,57. Популяционная оценка кажущегося объёма распределения (Vdss/F) венетоклакса варьировала в диапазоне 261 — 312 л у пациентов.

Биотрансформация

В ходе исследований в условиях in vitro было установлено, что венетоклакс метаболизируется, преимущественно, под действием фермента Р450 CYP3A4. М27 был идентифицирован как основной метаболит препарата в плазме крови, ингибирующее действие которого на BCL-2, по меньшей мере, в 58 раз ниже такового, чем у венетоклакса в условиях in vitro.

Исследования взаимодействия в условиях in vitro

Одновременное применение с субстратами CYP и UGT

Результаты исследований в условиях in vitro указывают на то, что в клинически значимых концентрациях венетоклакс не ингибирует и не индуцирует секрецию CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. В условиях in vitro венетоклакс незначительно ингибирует секрецию CYP2C8, CYP2C9 и UGT1A1, однако предполагается, что препарат не вызывает клинически значимого ингибирования этих ферментов. Венетоклакс не ингибирует секрецию UGT1A4, UGT1A6, UGT1А9 и UGT2B7.

Одновременное применение с субстратами/ингибиторами транспортеров

Венетоклакс является субстратом P-gp и BCRP, а также ингибитором P-gp и BCRP и слабым ингибитором OATP1B1 (белок-транспортёр органических анионов) в условиях in vitro (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами). Предполагается, что в клинически значимых концентрациях венетоклакс не ингибирует OATP1B3, OCT1 (транспортёр органических катионов), OCT2, OAT1, ОАТЗ и белки-переносчики: MATE1 и MATE2К.

Выведение

В исследованной популяции пациентов конечный период полувыведения венетоклакса составлял примерно 26 часов. Было установлено, что венетоклакс накапливается в организме в минимальных количествах, при этом коэффициент накопления варьирует в диапазоне 1,30-1,44. После однократного приёма внутрь 200 мг меченного радиоактивным изотопом [14С] венетоклакса здоровыми добровольцами более 99,9 % дозы было восстановлено в кале, и менее 0,1 % дозы выводилось из организма почками в течение 9 дней. Доля неизмененного венетоклакса составляла 20,8 % от введенной дозы меченного радиоактивным изотопом препарата, выведенного через кишечник. Фармакокинетические показатели венетоклакса не меняются со временем.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

На основании результатов популяционного анализа фармакокинетики, включавшего данные по 238 пациентам с лёгким нарушением функции почек (КК (клиренс креатинина) ≥60 и <90 мл/мин), 92 пациентам с умеренными нарушениями функции почек (КК ≥30 и <60 мл/мин) и220 пациентам с нормальной функцией почек (КК ≥90 мл/мин), было установлено, что воздействие венетоклакса у пациентов с лёгким или умеренным нарушением функции почек аналогично таковому у пациентов с нормальной функцией почек. Фармакокинетику венетоклакса не изучали у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин) или пациентов на диализе (см. раздел Способ применения и дозы).

Нарушение функции печени

На основании результатов популяционного анализа фармакокинетики, включавшего данные по 88 пациентам с лёгким нарушением функции печени, 10 пациентов с умеренным нарушением функции печени и 453 пациентов с нормальной функцией печени, было установлено, что значения экспозиции венетоклакса у пациентов с лёгким и умеренным нарушением функции печени аналогичны таковым у пациентов с нормальной функцией печени. Легкое нарушение функции печени определяли как нормальный уровень общего билирубина и уровень аспартаттрансаминазы (ACT) выше верхней границы нормы (ВГН) или уровень общего билирубина в 1,0-1,5 раза выше ВГН; умеренное нарушение функции печении — как уровень общего билирубина в 1,5-3,0 раза выше ВГН, а тяжёлое нарушение функции печени — как уровень общего билирубина в 3,0 раза выше ВГН. Фармакокинетику венетоклакса не изучали у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени (см. раздел Способ применения и дозы).

Влияние возраста, пола и массы тела

На основании результатов популяционного анализа фармакокинетики было установлено, что возраст, пол и масса тела не оказывают влияния на скорость клиренса венетоклакса.

На страницу препарата ВЕНКЛЕКСТА

Предыдущий пункт описания препарата ВЕНКЛЕКСТА

Следующий пункт описания препарата ВЕНКЛЕКСТА