ВЕЛМИБ 3.5 - Фармакокинетика

Всасывание

При внутривенном струйном введении бортезомиба в дозах 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2 пациентам с множественной миеломой и клиренсом креатинина более 50 мл/мин максимальные концентрации препарата в плазме крови составляют соответственно 57 и 112 нг/мл.

При последующем введении препарата максимальные концентрации в плазме крови находятся в пределах 67-106 нг/мл для дозы 1,0 мг/м2 и 89-120 нг/мл для дозы 1,3 мг/м2.

При введении в дозе 1,3 мг/м2 подкожно или внутривенно пациентам с множественной миеломой общее системное воздействие после повторного введения в той же дозе (AUClast) было эквивалентно для обоих путей введения (155 нгxч/мл при подкожном введении и 151 нгхч/мл при внутривенном введении).

Сmах после подкожного введения (20,4 нг/мл) была ниже, чем после внутривенного введения (223 нг/мл). Среднее геометрическое соотношение AUClast составило 0,99, а 90%-ные доверительные интервалы — 80,18-122,80 %.

Tmax составляло 30 мин при подкожном введении и 2 мин при внутривенном введении.

Распределение

После однократного или многократного введения в дозах 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2 средний объём распределения бортезомиба у пациентов с множественной миеломой составляет 1659-3294 л (489-1884 л/м2). Это позволяет предположить, что бортезомиб интенсивно распределяется в периферических тканях.

При концентрациях бортезомиба 0,01-1,0 мкг/мл связывание препарата с белками плазмы крови in vitro составляет в среднем 82,9 %. Фракция бортезомиба, связанного с белками плазмы, не зависит от концентрации.

Метаболизм

В условиях in vitro метаболизм бортезомиба преимущественно осуществляется изоферментами цитохрома P450 — CYP3A4, CYP2C19 и CYP1А2.

Участие изоферментов CYP2D6 и CYP2C9 в метаболизме бортезомиба незначительно. Основным путём метаболизма является отщепление атомов бора с образованием двух метаболитов, которые в дальнейшем гидроксилируются с образованием нескольких других метаболитов. Метаболиты бортезомиба не ингибируют протеасому 26S.

Выведение

Средний период полувыведения препарата при многократном введении составляет 40-193 часа. Препарат быстрее выводится после первой дозы по сравнению с последующими дозами.

После первого введения в дозах 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2 средний общий клиренс составляет соответственно 102 и 112 л/ч, а после последующих введений — 15-32 л/ч и 18-32 л/ч соответственно.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Возраст

Фармакокинетика бортезомиба изучалась у детей в возрасте от 2 до 16 лет с острой лимфобластной лейкемией или острой миелоидной лейкемией при внутривенном болюсном введении в дозе 1,3 мг/м2 2 раза в неделю.

По данным популяционного анализа фармакокинетики, выведение бортезомиба ускорялось при увеличении площади поверхности тела пациента. Среднее значение (коэффициент вариации, %) клиренса бортезомиба составило 7,79 (25 %) л/ч/м2, равновесный объём распределения составил 834 (39 %) л/м2, а период полувыведения — 100 (44 %) часов.

После коррекции эффекта площади поверхности тела, другие демографические переменные (такие как возраст, масса тела и пол) не оказывали клинически значимого влияния на клиренс бортезомиба.

Клиренс бортезомиба у детей, нормализованный по площади поверхности тела, был сопоставим с таковым у взрослых.

Пациенты с нарушением функции печени

Исследования фармакокинетики бортезомиба у онкологических пациентов с нарушениями функции печени проводились на 61 пациенте с различной степенью тяжести нарушений функции печени (см. таблицу 5) с применением доз бортезомиба 0,5-1,3 мг/м2.

Нарушение функции печени лёгкой степени не влияет на фармакокинетику бортезомиба.

У пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжёлой степени наблюдается 60 % увеличение AUC (площадь под кривой «концентрация–время») бортезомиба по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Для пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжёлой степени рекомендуется уменьшение начальной дозы бортезомиба. Требуется внимательное наблюдение таких пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетика бортезомиба в дозах 0,7-1,3 мг/м2 внутривенно 2 раза в неделю у пациентов с нарушениями функции почек лёгкой, средней или тяжёлой степени, включая пациентов, находящихся на диализе, сопоставима с фармакокинетикой препарата у пациентов с нормальной функцией почек.

На страницу препарата ВЕЛМИБ 3.5

Предыдущий пункт описания препарата ВЕЛМИБ 3.5

Следующий пункт описания препарата ВЕЛМИБ 3.5