ВЕЛЛБУТРИН - Фармакокинетика

Всасывание

После приёма внутрь бупропиона в таблетках пролонгированного действия у здоровых добровольцев время достижения максимальной концентрации в плазме составляло примерно 5 часов.

Прием пищи не оказывает значительного влияния на всасывание бупропиона при приёме таблеток пролонгированного действия.

Кинетика бупропиона и его метаболитов имеет линейный характер при хронической терапии в дозах от 150 до 300 мг/сут.

Распределение

Бупропион хорошо проникает в ткани, его кажущийся объём распределения приблизительно равен 2000 л.

Бупропион и гидроксибупропион умеренно связываются с белками плазмы крови (84 % и 77% соответственно). Степень связывания с белками метаболита трео-гидробупропиона составляет примерно 50 % от показателей бупропиона.

Метаболизм

Бупропион подвергается интенсивному метаболизму. В плазме определяются три активных метаболита: гидроксибупропион и изомеры аминоспиртов — трео-гидробупропион и эритро-гидробупропион. Этот факт может иметь клиническое значение, поскольку концентрации метаболитов в плазме высоки или даже превышают концентрацию бупропиона в плазме. Эритро-гидробупропион количественно не определяется в плазме после однократного приёма препарата. Активные метаболиты в дальнейшем метаболизируются до неактивных и выводятся почками.

В исследованиях in vitro было показано, что бупропион метаболизируется до главного своего метаболита гидроксибупропиона, в основном, посредством изофермента CYP2B6, в то время как изоферментная система цитохрома P450 не участвует в образовании трео-гидробупропиона.

In vitro бупропион и гидроксибупропион являются сравнительно слабыми конкурентными ингибиторами системы изофермента CYP2D6 (Ki — константа ингибирования составляет 21 и 13,3 мкмоль соответственно). У добровольцев, для которых был характерен высокий уровень метаболизма с участием изофермента CYP2D6, одновременное назначение бупропиона и дезипрамина приводило к двух- и пятикратному увеличению максимальной концентрвации (Сmax) и площади под фармакокинетической кривой «концентрация–время» (AUC) дезипрамина. Этот эффект сохранялся не менее чем в течение 7 дней после приёма последней дозы бупропиона.

Поскольку бупропион не метаболизируется изоферментом CYP2D6, не следует ожидать, что дезипрамин будет оказывать влияние на фармакокинетику бупропиона. Рекомендуется соблюдать осторожность при назначении бупропиона одновременно с препаратами-субстратами для ферментной системы изофермента CYP2D6.

В исследованиях с участием добровольцев или пациентов, получавших рекомендованные дозы бупропина в течение 10-45 дней, не было выявлено индукции ферментных систем под влиянием бупропиона или гидроксибупропиона.

Максимальная концентрация гидроксибупропиона в плазме приблизительно в 10 раз выше максимальной концентрации исходного вещества в равновесном состоянии.

Время достижения максимальной концентрации для эритро-гидробупропиона и трео-гидробупропиона приблизительно такое же, как для гидроксибупропиона.

В исследовании у здоровых добровольцев одновременный прием ритонавира в дозе 100 мг 2 раза в сутки приводил к снижению площади под фармакокинетической кривой «концентрация–время» (AUC) и максимальной концентрации (Сmax) бупропиона на 22 % и 21% соответственно. AUC и Сmax метаболитов бупропиона снижались от 0 до 44 %. В другом исследовании, проводимом у здоровых добровольцев, ритонавир в дозе 600 мг 2 раза в сутки снижал AUC и Сmax бупропиона на 66 % и 62% соответственно. AUC и Сmax метаболитов бупропиона снижались на 42 % и 78% соответственно.

В исследовании у здоровых добровольцев при сочетанном приёме комбинированного препарата лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг дважды в сутки отмечалось снижение AUC и Cmax бупропиона на 57 %. AUC и Сmax гидроксибупропиона снижались на 50 % и 31% соответственно.

Максимальная концентрация гидроксибупропиона в плазме достигается через 7 часов после приёма бупропиона в таблетках пролонгированного действия.

Выведение

После приёма внутрь 200 мг меченного изотопом углерода Си бупропиона, 87 % и 10% радиоактивной дозы было обнаружено в моче и фекалиях, соответственно. Фракция дозы бупропиона, выводящаяся в неизменном виде, составляла только 0,5 %, что связано с активным метаболизмом бупропиона. Менее чем 10 % меченой изотопом дозы было обнаружено в моче в виде активного метаболита.

Клиренс бупропиона при приёме внутрь составляет приблизительно 200 л/ч, период полувыведения — 20 ч.

Период полувыведения гидроксибупропиона составляет приблизительно 20 ч, AUC в равновесном состоянии приблизительно в 17 раз больше, чем у бупропиона. Период полувыведения трео-гидробупропиона и эритро-гидропропиона больше (37 и 33 ч, соответственно), AUC в 8 и 1,6 раза выше, чем у бупропиона. Время достижения равновесного состояния бупропиона и его метаболитов — в течение 8 дней.

Особые группы пациентов:

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетические исследования у пожилых пациентов показали различные результаты. Исследование с однократным приёмом, дозы показало, что фармакокинетика бупропиона и его метаболитов у пожилых пациентов не отличается от таковой у молодых взрослых пациентов. В другом фармакокинетическом исследовании разовых доз и многократного применения было показано, что бупропион и его метаболиты кумулируются больше у пожилых пациентов. Клинический опыт не выявил различий в переносимости препарата пожилыми и молодыми пациентами, но нельзя исключать повышенную чувствительность к препарату у пожилых пациентов. Пациенты с нарушениями функции почек

Выведение бупропиона и его основных метаболитов может снижаться у пациентов с нарушениями функции почек. Экспозиция бупропиона и/или его метаболитов увеличивается у пациентов с конечной стадией почечной недостаточности или нарушениями функции почек средней и тяжёлой степени.

Пациенты с нарушениями функции печени

Фармакокинетика бупропиона и его активных метаболитов не имела статистически значимых отличий у пациентов с циррозом печени лёгкой и умеренной степени по сравнению со здоровыми добровольцами, несмотря на высокую индивидуальную вариабельность. У пациентов с циррозом печени тяжёлой степени Сmax и AUC бупропиона в значительной степени снижены (приблизительно на 70 % и в 3 раза, соответственно) и имеют большую вариабельность по сравнению с аналогичными значениями у здоровых добровольцев, период полувыведения также увеличивается (приблизительно на 40 %). Для метаболитов среднее значение Сmax снижается (приблизительно на 30 — 70 %), среднее значение AUC увеличивается (приблизительно на 30-50 %), среднее Тmax увеличивается (приблизительно 20 ч), среднее значение периода полувыведения также увеличивается (приблизительно в 2-4 раза) по сравнению со значениями таковых у здоровых добровольцев.

Клиническая эффективность

Эффективность и переносимость бупропиона в таблетках пролонгированного действия исследовалась в 7 двойных слепых исследованиях; из этих 7 исследований, 3 проводились в Европе в интересующем диапазоне дозы (вплоть до 300 мг/сут). Следующие 4 исследования проводились в США с гибким диапазоном доз до 450 мг/сут. Доказательство долгосрочной поддержки эффекта обеспечено 1 -летним исследованием профилактики обострений с бупропионом; 816 пациентов получали бупропион в фазе одностороннего слепого приёма этого исследования, из которых 423 были рандомизированы в последующую двойную слепую фазу (бупропион — 210, плацебо — 213).

Бупропион был эффективен у больных с тяжестью депрессии от лёгкой до умеренной, равно как и для пациентов с тяжёлой депрессией. В объединенных сравнительных европейских исследованиях аналогичные степени превосходства препарата над плацебо были отмечены как у пациентов с депрессией лёгкой и средней тяжести (-1,8, p = 0,032), так и у пациентов с тяжёлой депрессией (-2,3, p = 0,041).

На страницу препарата ВЕЛЛБУТРИН

Предыдущий пункт описания препарата ВЕЛЛБУТРИН

Следующий пункт описания препарата ВЕЛЛБУТРИН