ВЕКТИБИКС - Фармакодинамика

Панитумумаб представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело IgG2, полученное из клеточной линии млекопитающих (яичники китайского хомячка) путём рекомбинантной ДНК-технологии.

Панитумумаб обладает высоким сродством и специфичностью к рецепторам эпителиального фактора роста человека (ЭФР). Рецептор ЭФР — это трансмембранный гликопротеин из семейства рецепторов тирозинкиназ I типа, которое включает также HERl/c-ErbB-1, HER2, HER3 и HER4. Рецептор ЭФР стимулирует рост нормальных эпителиальных клеток, включая клетки кожи и волосяных фолликулов, и экспрессируется на различных типах опухолевых клеток. Панитумумаб связывается с лиганд-связывающим доменом рецептора ЭФР и ингибирует процесс аутофосфорилирования, который индуцируется всеми известными лигандами рецептора ЭФР. Связывание панитумумаба с рецептором ЭФР приводит к интернализации рецептора, ингибированию процессов клеточного роста, индукции апоптоза и уменьшению продукции интерлейкина-8 и фактора роста эндотелия сосудов.

Гены KRAS (гомолог вирусного онкогена крысиной саркомы Кирстена 2) и NRAS (гомолог нейробластомы вирусного онкогена RAS) относятся к семейству онкогенов RAS. Гены KRAS и NRAS кодируют небольшой гуанозинтрифосфат-связывающий белок, который участвует в трансдукции сигнала. KRAS и NRAS активируется различными сигналами, в том числе и от рецептора ЭФР, и в свою очередь, стимулирует синтез других внутриклеточных белков, вовлеченных в процессы клеточной пролиферации, выживаемости и ангиогенеза.

Активирующие мутации генов RAS часто происходят в различных опухолевых клетках человека и играют определённую роль, как в процессе онкогенеза, так и в прогрессии опухоли.

ИммуногенностьКак и все терапевтические протеины, панитумумаб обладает потенциальной иммуногенностыо. Продукцию нейтрализующих антител к панитумумабу оценивали с помощью двух различных скрининговых систем иммуноанализа для определения связанных антител к пантимумабу (ИФА — иммуноферментный анализ, который позволяет определить высокоаффинные антитела, и Биосенсор, позволяющий определить высоко- и низкоаффинные антитела).Пациентам, чья сыворотка оказывалась положительной на наличие антител в любом скрининговом иммуноанализе, проводился также биологический тест in vitro для обнаружения нейтрализующих антител.

В качестве монотепапии:- Выявляемость связанных антител (за исключением случаев выявления антител до введения препарата и временно положительных) составляла <1 %, как было установлено с помощью анализа ИФА и 3,8 %, как было установлено с помощью иммунологического анализа Биокор.- Выявляемость нейтрализующих антител (за исключением случаев выявления антител до введения препарата и временно положительных) составляла <1 %.- При сравнении с пациентами, у которых антитела не вырабатывались, взаимосвязь между наличием нейтрализующих антител к панитумумабу и изменениями фармакокинетических параметров, эффективности и безопасности препарата не отмечена.

В комбинации с режимами химиотерапии на основе иринотекана или оксалинлатина:- Выявляемость связанных антител (за исключением случаев выявления антител до введения препарата и временно положительных) составляла 1,0 %. как было установлено с помощью анализа ИФА и <1 %. как было установлено с помощью иммунологического анализа Биокор.- Выявляемость нейтрализующих антител (за исключением случаев выявления антител до введения препарата и временно положительных) составляла <1 %.- Не было обнаружено никаких доказательств изменения профиля безопасности с положительным результатом теста на антитела к Вектибиксу.

Определение антител зависит от чувствительности и специфичности используемого метода. На положительный результат по определению антител могут оказать влияние различные факторы, включая метод проведения анализа, методику отбора образцов, время забора проб, прием сопутствующих препаратов и характер основною заболевания, поэтому сравнение частоты возникновения антител к панитумумабу с данным показателем для других препаратов может быть недостоверным.

Клиническая эффективностьВ клиническом исследовании, применение Вектибнкса у пациентов с метастазирующим колоректальным раком (мКРР) с диким типом гена KRAS, у которых наблюдалась прогрессия заболевания на фоне или после предшествующих курсов химиотерапии на основе фторпиримидина, оксалинлатина или иринотекана приводит к значительному увеличению выживания без прогрессирования (ВБП). У пациентов с мутантным типом гена KRAS не было отмечено положительного влияния на ВБП.

Эффективность Вектибикса также оценивалась в клиническом исследовании у пациентов мКРР с диким типом гена KRAS (экзон 2), резистентных к химиотерапии, которые были рандомизированы в соотношении 1:1 на получение Вектибикса и цетуксимаба. Первичной конечной точкой была общая выживаемость (ОВ). Вторичные ключевые точки включали выживание без прогрессирования (ВБП) и частоту объективного ответа (ЧОО).Первичная конечная точка показала преимущество общей выживаемости (95 % ДИ: 9,4, 11,6; p = 0,001) в пользу Вектибикса. Положительного влияния на ВБП отмечено не было и наблюдалось незначительное преимущество в ЧОО в группе панитумумаба по сравнению с группой цетуксимаба.

Клиническая эффективность в комбинации с химиотерапиейВ клиническом исследовании, применение Вектибикса в комбинации с режимом химиотерапии на основе оксалиплатина, фторурацила (ФУ) и кальция фолината (FOLFOX), у пациентов с мКРР с диким типом гена KRAS, приводит к значительному увеличению выживания без прогрессирования (ВБП) по сравнению с монотерапией FOLFOX. Другие ключевые конечные точки включали: общую выживаемость (ОВ), частоту объективного ответа (ЧОО), время до прогрессии (ВДП) и продолжительность ответа.

В клиническом исследовании, применение Вектибикса в комбинации с ринотсканом, фторурацилом (ФУ) и кальция фолинатом (FOI.FIRI) оценивали по ключевым конечным точкам — общая выживаемость (ОВ) и выживание без прогрессирования (ВБП). Другие ключевые конечные точки включали: общую выживаемость (ОВ), время до ответа, время до прогрессии (ВДП) и продолжительность ответа.

У пациентов с мКРР с KRAS дикого типа была продемонстрировано значительное увеличение ВБП в группе пациентов, получавших Вектибикс. Применение панитумумаба в комбинации с химиотерапией на основе оксалиплатина или иринотекана и бевацизумабом связано с неблагоприятным соотношением польза-риск независимо от статуса мутации по гену KRAS.Был проведен предопределённый ретроспективный анализ 586 пациентов из 597 пациентов с мКРР с диким типом гена KRAS (экзон 2). Для оценки эффекта лечения панитумумабом в комбинации с химиотерапией FOLFIRI во второй линии терапии мКРР исследовались дополнительные мутации RAS, следующие за KRAS экзоном 2 (то есть, KRAS экзоны 3, 4 и NRAS экзоны 2, 3, 4) и мутации в BRAF экзоне 15.У пациентов с мКРР с диким типом генов RAS, панитумумаб в комбинации с FOLFIRI показал преимущество в ВБП и 013 по сравнению с монотерапией FOLFIRI.В данном анализе мутации BRAF предопределяли негативный исход лечения, связанный с уменьшением ВБП и ОВ у пациентов с мКРР с диким типом гена KRAS в экзоне 2, независимо от группы лечения. Данные также показывают, что мутации BRAF не предопределяют дополнительную пользу эффекта лечения панитумумабом.

У пациентов с мКРР с диким типом генов RAS, было показано преимущество в ВБП, ОВ и ЧОО в группе пациентов, получающих панитумумаб в комбинации с FOLFIRI по сравнению с монотерапией FOLFIRI. Для пациентов с дополнительными мутациями RAS после KRAS экзона 2 не было продемонстрировано пользы от добавления панитумумаба к FOLFIRI.На основании анализа общей выживаемости (>80 % случаев ОВ), ожидался эффект лечения панитумумабом в комбинации с FOLFOX по сравнению с монотерапией FOLFOX, с ОВ по статусу KRAS (экзон 2). Был проведен предопределённый ретроспективный анализ 641 из 656 пациентов с мКРР с диким типом гена KRAS (экзон 2). Первичной целью этого анализа было изучение эффекта лечения панитумумабом в комбинации с FOLFOX по сравнению с монотерапией FOLFOX у пациентов с диким типом генов RAS (KRAS и KRAS экзоны 2, 3 и 4) или диким типом генов RAS и BRAF (KRAS иKRAS экзоны 2, 3 и 4 и BRAF экзон 15). В данном анализе частота дополнительных мутаций RAS в диком типе гена KRAS (экзон 2) была примерно 16 %.В данном анализе мутации BRAF не предопределяли негативный исход лечения панитумумабом.

Последующий предопределённый анализ определил (n = 7) дополнительные мутации KRAS и KRAS в экзоне 3 (кодон 59). Анализ с включением кодона 59, также показал прогнозируемый негативный исход лечения панитумумабом.

На страницу препарата ВЕКТИБИКС

Предыдущий пункт описания препарата ВЕКТИБИКС

Следующий пункт описания препарата ВЕКТИБИКС