ВАЗАТОР - Фармакокинетика
Всасывание
Аторвастатин быстро всасывается после приёма внутрь: время достижения его максимальной концентрации (TCmax) в плазме крови составляет 1–2 часа.
У женщин максимальная концентрация аторвастатина (Сmax) на 20 % выше, а площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) — на 10 % ниже, чем у мужчин. Степень всасывания и концентрация в плазме крови повышаются пропорционально дозе.
Биодоступность аторвастатина в форме таблеток составляет 95–99 % по сравнению с аторвастатином в виде раствора. Абсолютная биодоступность — около 14 %, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы — около 30 %.
Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или при «первичном прохождении» через печень.
Приём пищи несколько снижает скорость и степень абсорбции препарата (на 25 % и 9 % соответственно, о чем свидетельствуют результаты определения Сmax и AUC).
Однако снижение ХС-ЛПНП сходно с таковым при приёме аторвастатина натощак. Несмотря на то что, после приёма аторвастатина в вечернее время его концентрация в плазме крови ниже (Сmax и AUC, примерно, на 30 %), чем после приёма в утреннее время, снижение концентрации ХС-ЛПНП не зависит от времени суток, в которое принимают препарат.
Распределение
Средний объём распределения аторвастатина составляет около 381 л. Связь с белками плазмы крови не менее 98 %. Отношение содержания в эритроцитах/плазме крови составляет около 0,25 то есть аторвастатин плохо проникает в эритроциты.
Метаболизм
Аторвастатин в значительной степени метаболизируется с образованием орто- и пара- гидроксилированных производных и различных продуктов β-окисления. In vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА-редуктазы, сопоставимое с таковым аторвастатина. Примерно 70 % снижения активности ГМГ-КоА-редуктазы происходит за счёт действия активных циркулирующих метаболитов.
Результаты исследований in vitro дают основания предположить, что изофермент CYP3A4 печени играет важную роль в метаболизме аторвастатина. В пользу этого фактора свидетельствует повышение концентрации аторвастатина в плазме крови при одновременном приёме эритромицина, который является ингибитором этого изофермента.
Исследование in vitro также показали, что аторвастатин является слабым ингибитором изофермаента CYP3A4. Аторвастатин не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию в плазме крови терфенадина, который метаболизируется, главным образом, изоферментом CYP3A4, поэтому его существенное влияние на фармакокинетику других субстратов изофермента CYP3A4 маловероятно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Выведение
Аторвастатин и его метаболиты выводятся, главным образом, с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболита (аторвастатин не подвергается выраженной кишечно-печёночной рециркуляции).
Период полувыведения (Т1/2) составляет около 14 ч, при этом ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно 70 % определяется активностью циркулирующих метаболитов и сохраняется около 20–30 часов благодаря их наличию.
После приём внутрь в моче обнаруживается менее 2 % от принятой дозы препарата.
Особые группы пациентов
Пожилые пациенты
Концентрация аторвастатина в плазме крови у пациентов старше 65 лет выше (Сmax примерно на 40 %, AUC примерно на 30 %), чем у взрослых пациентов молодого возраста. Различий в эффективности и безопасности препарата, или достижении целей гиполипидемической терапии у пожилых пациентов по сравнению с общей популяцией не выявлено.
Дети
В 8-недельном открытом исследовании дети (в возрасте 6–17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и исходной концентрацией холестерина — ЛПНП ≥ 4 ммоль/л получали терапию аторвастатином в виде жевательных таблеток 5 мг или 10 мг или таблеток, покрытых оболочкой в дозе 10 мг или 20 мг один раз в сутки, соответственно. Единственная значительна ковариата в фармакокинетической модели популяции, получающей аторвастатин, была масса тела.
Кажущийся клиренс аторвастатина у детей не отличался от такового у взрослых пациентов при аллометрическом измерении по массе тела. В диапазоне действия аторвастатина и о-гидроксиаторвастатина отмечалось последовательное снижение ХС-ЛПНП и ХС.
Недостаточность функции почек
Нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови или его влияние на показатели липидного обмена, в связи с этим изменение дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Исследований применения аторвастатина у пациентов с термальной стадией почечной недостаточности не проводились.
Аторвастатин не выводится в ходе гемодиализа вследствие интенсивного связывания с белками плазмы крови.
Недостаточность функции печени
Концентрация препарата значительно повышается (Cmax примерно в 16 раз, AUC примерно в 11 раз) у пациентов с алкогольным циррозом печени (класс B по шкале Чайлд-Пью) (см. раздел «Противопоказания»).
Печёночный захват вех ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая аторвастатин, происходит с участием транспортёра OATP1B1. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCOB1 имеется риск повышения экспозиции аторвастатина, что может привести к повышению риска развития рабдомиолиза. Полиморфизм гена, кодирующего OATP1B1 (SLCOB1 с521сСС) связан с повышением экспозиции (AUC) аторвастатина в 2,4 раза по сравнению с пациентами без такого генотипического изменения (с.521TT). Нарушение захвата аторвастатина печенью, связанное с генетическими нарушениями, также может наблюдаться у таких пациентов. Возможные последствия в отношении эффективности неизвестны.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Влияние других препаратов на фармакокинетику аторвастатина
| Препарат, дозировка | Аторвастатин | ||
|---|---|---|---|
| Доза (мг) | Изменение AUC& | Изменение Сmах& | |
| Циклоспорин 5,2 мг/кг/сут, постоянная доза | 10 мг один раз в сутки, в течении 28 дней | ↑8,7 | ↑10,7 |
| Типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ритонавир 200 мг 2 раза в стуки, в течение 7 дней | 10 мг, однократно | ↑9,4 | ↑8,6 |
| Телапревир 750 мг каждые 8 ч, в течение 10 дней | 20 мг, однократно | ↑7,88 | ↑8,6 |
| Боцепревир 800 мг 3 раза в сутки, в течение 7 дней | 40 мг, однократно | ↑2,30 | ↑2,66 |
| Лопинавир 400 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней | 20 мг один раз в сутки, в течение 4 дней | ↑5,9 | ↑4,7 |
| ‡Сааквинавир 400 мг 2 раза в сутки/ритонавир 400 мг 2 раза в сутки, в течение 15 дней | 40 мг, один раз в сутки, в течении 4 дней | ↑3,9 | ↑4,3 |
| Кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки, в течение 9 дней | 80 мг один раз в сутки, в течении 8 дней | ↑4,4 | ↑5,4 |
| Дарунавир 300 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, в течение 9 дней | 10 мг один раз в сутки, в течение 4 дней. | ↑3,4 | ↑2,25 |
| Итраконазол 200 мг один раз в сутки, в течение 4 дней | 40 мг, однократно | ↑3,3 | ↑20 % |
| Фосампренавир 700 мг два раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней | 10 мг один раз в сутки, в течение 4 дней. | ↑2,53 | ↑2,84 |
| Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, в течении 14 дней | 10 мг один раз в сутки, в течение 4 дней. | ↑2,3 | ↑4,04 |
| Нелфинавир 1250 мг 2 раза в сутки, в течении 14 дней | 10 мг один раз в стуки, в течение 28 дней | ↑0,74 | ↑2,2 |
| Грейпфрутовый сок, 240 мл один раз в сутки* | 40 мг, однократно | ↑0,37 | ↑0,16 |
| Дилтиазем 240 мг один раз в сутки, в течение 28 дней | 40 мг, однократно | ↑0,37 | 0 |
| Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки, в течение 7 дней | 10 мг, однократно | ↑0,33 | ↑0,38 |
| Амлодипин 10 мг, однократно | 80 мг, однократно | ↑0,15 | ↓0,12 |
| Циметидин 300 мг 4 раза в сутки, в течение 2 недель | 10 мг один раз в стуки, в течение 2 недель | ↓0,001 | ↓0,11 |
| Колестипол 10 мг 2 раза в сутки, в течение 28 дней | 40 мг один раз в стуки, в течение 28 дней | Не установлено | ↓0,26** |
| Маалокс ТС 30 мл один раз в сутки, в течение 17 дней | 10 мг один раз в сутки, в течение 15 дней | ↓0,33 | ↓0,34 |
| Эфавиренз 600 мг один раз в сутки, в течение 14 дней | 10 мг, в течение 3 дней | ↓0,41 | ↓0,01 |
| Рифампицин 600 мг один раз в сутки, в течение 7 дней (одновременное применение)1 | 40 мг, однократно | ↑0,30 | ↑2,7 |
| Рифампицин 600 мг один раз в сутки, в течение 5 дней (раздельный прием)† | 40 мг, однократно | ↓0,80 | ↓0,40 |
| Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки, в течение 7 дней | 40 мг, однократно | ↑0,35 | ↓менее 1 % |
| Фенофибрат 160 мг один раз в сутки, в течение 7 дней | 40 мг, однократно | ↑0,03 | ↑0,02 |
& коэффициент изменения [(1-В)/В)], где I = фармакокинетические значения во время взаимодействия и В = фармакокинетические значения в норме;
* При значительном потреблении грейпфрутового сока (≥750 мл — 1,2 л в сутки) отмечали большее увеличение AUC (до 1,5 раз) и/или Сmах (до 0,71 раз);
** Образец был взят однократно через 8–16 часов после приёма препарата;
†Так как рифампицин обладает двойным механизмом взаимодействия, рекомендуется вводить аторвастатин и рифампицин одновременно. Более поздний прием аторвастатина после приёма рифампицина связан со значительным снижением концентрации атовастатина в плазме крови.
‡ Дозы саквинавира и ритонавира, применявшиеся в данном исследовании отличаются от дозировок, которые используются в клинической практике. Следует учитывать, что повышение экспозиции аторвастатина при киническом применении скорее всего выше, чем наблюдаемое в данном исследовании. В связи с этим следует применять наиболее низкую дозу аторвастатина.
Влияние аторвастатина на фармакокинетику других препаратов
| Аторвастатин | Препарат, применяемы одновременно с аторвастатином, дозировка | ||
|---|---|---|---|
| Препарат/Доза (мг) | Изменение AUC& | Изменение Сmax& | |
| 80 мг один раз в сутки, в течение 15 дней | Антипирин, 600 мг, однократно | ↑0,03 | ↓0,11 |
| 80 мг один раз в сутки, в течение 14 дней | Дигоксин 0,25 мг один раз в сутки, в течение 20 дней | ↑0,15 | ↑0,20 |
| 40 мг один раз в сутки, в течение 22 дней | Пероральные контрацептивы один раз в сутки, в течение 2 месяцев | ||
| - норэтиндрон 1 мг | ↑0,28 | ↑0,23 | |
| - этинилэстрадиол 35 мкг | ↑0,19 | ↑0,30 | |
| 10 мг, однократно | Типранавир 500 мг 2 раза в сутки/риотнавир 200 мг раза в сутки, в течение 7 дней | Не меняется | Не меняется |
| 10 мг один раз в сутки, в течение 4 дней | Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней | ↓0,27 | ↓0,18 |
| 10 мг один раз в сутки, в течение 4 дней | Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки/ ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней | Не меняется | Не меняется |
& коэффициент изменения [(I-В)/В)], где I = фармакокинетические значения во время взаимодействия и В = фармакокинетические значения в норме.
На страницу препарата ВАЗАТОР
Предыдущий пункт описания препарата ВАЗАТОР
ФармакодинамикаСледующий пункт описания препарата ВАЗАТОР
Показания к применениюДля постановки диагноза и назначения плана лечения следует записаться на очный прием к специалисту. Самолечение опасно для жизни.
Информация, содержащаяся на этом сайте, не должна использоваться пациентами для принятия самостоятельного решения о применении представленных лекарственных препаратов и не может служить заменой очной консультации врача.
Информация о препаратах, отпускаемых по рецепту, размещенная на сайте, предназначена только для специалистов.