ВАРГАТЕФ - Фармакокинетика

Фармакокинетика нинтеданиба может считаться линейной в отношении времени (то есть данные, полученные в случае применения однократной дозы, могут экстраполироваться на данные, полученные в результате многократного применения). После многократного применения препарата накопление составляет 1,04 при оценке максимальной концентрации (Сmax) и 1,38 при оценке площади под кривой «концентрация–время» (AUCτ). Остаточные концентрации нинтеданиба остаются стабильными в течение одного года и более.

Всасывание

Сmax нинтеданиба в плазме крови достигается приблизительно через 2-4 часа после приёма препарата во время еды (диапазон 0,5 — 8 часов). Абсолютная биодоступность дозы 100 мг составляет у здоровых добровольцев 4,69 % (90% доверительный интервал (ДИ): 3,615 -6,078).

Установлено, что экспозиция нинтеданиба увеличивается пропорционально дозе (в диапазонах доз 50 — 450 мг один раз в день и 150 — 300 мг два раза в день). Устойчивые концентрации в плазме крови достигаются, как максимум, в течение одной недели после начала приёма.

Экспозиция нинтеданиба увеличивается после приёма пищи примерно на 20 % по сравнению с приёмом препарата натощак (ДИ: 95,3 — 152,5 %), а всасывание замедляется. Медиана времени достижения максимальной концентрации в плазме крови натощак — 2,00 часа, после еды — 3.98 часа.

Распределение

Распределение нинтеданиба осуществляется путём двухфазной кинетики. После внутривенной инфузии во время терминальной фазы наблюдается большой объём распределения (Vd) 1050 л, геометрический коэффициент вариации (gCV) 45,0 %. Связывание нинтеданиба с белками плазмы человека in vitro считается значительным, связанная фракция составляет 97,8 %. Основным белком, участвующим в связывании, считается альбумин сыворотки крови. Нинтеданиб преимущественно распределяется в плазме, соотношение кровь/плазма составляет 0,869.

Нинтеданиб является субстратом для гликопротеина-Р (P-gp). Показано, что нинтеданиб in vitro не является субстратом или ингибитором полипептидных переносчиков органических анионов (ОАТР-1В1, ОАТР-1В3, ОАТР-2В1), переносчика органических катионов-2 (ОСТ-2) или белка, ассоциированного с множественной лекарственной устойчивостью-2 (MRP-2). Нинтеданиб также не является субстратом для белка резистентности рака молочной железы (BCRP). In vitro было установлено, что нинтеданиб обладает слабой ингибирующей активностью в отношении ОСТ-1, BCRP и P-gp, что, как считается, имеет небольшую клиническую значимость. Такое же заключение сделано в отношении нинтеданиба как субстрата для ОСТ-1.

Метаболизм

Основной реакцией. участвующей в метаболизме нинтеданиба. является гидролитическое расщепление с помощью эстераз, что приводит к образованию свободного кислого метаболита нинтеданиба. В доклинических исследованиях in vivo установлено, что данный метаболит не обладает эффективностью, несмотря на влияние на целевые рецепторы препарата. В дальнейшем он глюкуронизируется ферментами уридин-дифосфат-глюкуронозилтрансферазами (UGT 1А1, UGT 1А7, UGT 1А8 и UGT 1А10) с образованием глюкуронида.

Считается, что биотрансформация нинтеданиба с участием изоферментов CYP происходит только в небольшой степени, основное участие принимает изофермент CYP 3A4. В исследовании ADME у человека основной метаболит, образующийся с участием изоферментов СYР, обнаружить в плазме не удалось. По данным исследования in vitro CYP-зависимый метаболизм составляет примерно 5 %, тогда как расщепление, осуществляемое эстеразами, составляет 25 %.

Выведение

Общий клиренс из плазмы после внутривенной инфузии составляет 1390 мл/мин (gCV 28,8 %). Экскреция почками неизменённой активной субстанции в течение 48 часов после приёма нинтеданиба внутрь составляет примерно 0,05 % от величины дозы (gCV 31,5 %), а после внутривенного введения — примерно 1,4 % (gCV 24,2%); почечный клиренс составляет 20 мл/мин (gCV 32,6 %). После приёма внутрь [14С]-нинтеданиба радиоактивный материал выводился преимущественно с желчью и обнаруживался в кале (93,4 % от величины дозы, gCV 2,61 %). Вклад почечной экскреции в общий клиренс составляет 0,649 % от величины дозы (gCV 26,3 %). Выведение считается полным (более 90 %) через 4 дня после приёма. Период полувыведения нинтеданиба составляет от 10 до 15 часов (gCV примерно 50 %).

Зависимость эффекта от экспозиции

Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ)

В ходе исследования зависимости нежелательных явлений от фармакокинетики нинтеданиба была установлена тенденция к более частому повышению активности ферментов печени при большей экспозиции нинтеданиба. Подобной зависимости не отмечается для нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Для клинических конечных точек анализ взаимосвязи фармакокинетики с эффективностью не проводился. С помощью метода логистической регрессии установлена статистически значимая взаимосвязь между экспозицией нинтеданиба и влиянием на изменения, обнаруживаемые методом динамической контрастной магнитно-резонансной томографии.

ИЛФ

Анализ зависимости "экспозиция-ответ" показал наличие взаимосвязи типа Еmax между воздействием в диапазоне, наблюдавшемся в ряде исследований Фазы II и III, и ежегодным уровнем снижения форсированной жизненной ёмкости лёгких; ЕС50 составляла около 3-5 нг/мл (относительные стандартные ошибки: 54-67 %).

В отношении безопасности возможно имеется слабая взаимосвязь между экспозицией нинтеданиба в плазме крови и повышением активности аланинаминотранферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (ACT). Фактически применяемая доза может быть более существенным прогностическим фактором риска развития диареи любой интенсивности, даже если экпозицию в плазме крови нельзя исключить в качестве определяющего фактора риска.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетические свойства нинтеданиба были сопоставимы у здоровых добровольцев, пациентов с ИЛФ и НМРЛ. Основываясь на результатах популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с ИЛФ и НМРЛ и описательных исследований, на воздействие нинтеданиба не влиял пол (с учетом массы тела), нарушения функции почек лёгкой и средней степени тяжести (рассчитанная по клиренсу креатинина), метастазы в печени, общее состояние больного (оценка по опроснику Восточной Объединенной Онкологической Группы, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)), употребление алкоголя, или генотип P-gp. Популяционный фармакокинетический анализ выявил умеренное влияние пола, массы тела и расовой принадлежности на воздействие нинтеданиба. В связи с тем. что наблюдалась высокая межиндивидуальная вариабельность воздействия, эти влияния не считались клинически значимыми. Тем не менее, рекомендуется тщательное мониторирование пациентов, у которых выявляется несколько таких факторов риска, представленных ниже.

Возраст

Экспозиция нинтеданиба линейно увеличивается с возрастом. У 45-летних пациентов (5-й процентиль) значение AUCτ,SS (в равновесном состоянии на период дозирования) было ниже на 16 %, а у 76-летних пациентов (95-й процентиль) выше на 13 % по сравнению с пациентами, медиана возраста которых составляла 62 года. Диапазон возраста, оценивавшийся в ходе анализа, составлял 29-85 лет; возраст более 75 лет отмечался примерно у 5 % популяции пациентов.

Аналогичные исследования у детей не проводились.

Масса тела

Наблюдается обратная корреляция между массой тела и экспозицией нинтеданиба. У пациентов с массой тела 50 кг (5-й процентиль) величина AUCτ,SS увеличивалась на 25 %, а у пациентов с массой тела 100 кг (95-й процентиль) уменьшалась на 19 % по сравнению с пациентами, медиана массы тела которых составляла 71,5 кг.

Раса

Средняя геометрическая экспозиция нинтеданиба на 33 % выше у пациентов-китайцев, тайванцев и индийцев, а у пациентов-корейцев — на 22 % ниже, чем у пациентов европеоидной расы (с поправкой на массу тела). Но в связи с высокой межиндивидуальной вариабельностью воздействия препарата эти влияния не считаются клинически значимыми. Данные в отношении пациентов негроидной расы являются очень ограниченными, диапазон этих данных сходен с пациентами европеоидной расы.

Нарушения функции печени

Фармакокинетические показатели нинтеданиба были получены у пациентов с нарушениями показателей функции печени (повышение активности АСТ/АЛТ и концентрации билирубина). У пациентов с исходным повышением активности ACT и АЛТ (до 10 раз по сравнению с верхней границей нормы (ВГН)) и концентрации билирубина (до 1,5 раз по сравнению с ВГН) наблюдается тенденция к увеличению экспозиции нинтеданиба (по сравнению с пациентами с нормальными значениями активности ACT, АЛТ и концентрации билирубина). Ограниченные данные о пациентах с повышенной активностью АЛТ или ACT, превышавшим ВГН более чем в 10 раз, и повышением концентрации билирубина, превышавшим ВГН более чем в 1,5 раза, не позволили сделать окончательные выводы.

На страницу препарата ВАРГАТЕФ

Предыдущий пункт описания препарата ВАРГАТЕФ

Следующий пункт описания препарата ВАРГАТЕФ