ВАРФАРИН КАНОН - Фармакокинетика

Варфарин представляет собой рацемическую смесь R- и S-энантиомеров. У человека S-энантиомер (левовращающий изомер) обладает в 2-5 раз более высокой антикоагулянтной активностью, чем R-энантиомер (правовращающий изомер), но в большинстве случаев имеет более быстрый клиренс.

Абсорбция

При приёме внутрь варфарин практически полностью всасывается изжелудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Максимальная концентрация обычно достигается в течение первых 4 часов после приёма.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет 97-99 %. Варфарин имеет относительно небольшой кажущийся объём распределения (около 0,14 л/кг). После быстрого внутривенного введения или приёма внутрь водного раствора длительность фазы распределения составляет от 6 до 12 часов. Расчетные объёмы распределения R-варфарина, S-варфарина и рацемата одинаковы.

Варфарин распределяется в печени, лёгких, селезенке и почках, проникает через плаценту. Концентрации варфарина в плазме крови плода приближаются к таковым в крови матери. Варфарин в небольшом количестве проникает в грудное молоко.

Метаболизм

Варфарин натрия стереоселективно метаболизируется в печени микросомальными ферментами (изоферментами цитохрома P450) с образованием неактивных гидроксилированных метаболитов (преобладающий путь метаболизма), а также редуктазами с образованием восстановленных метаболитов (варфариновых спиртов), обладающих минимальным антикоагулянтным действием.

В метаболизме варфарина участвуют различные изоферменты цитохрома P450, включая CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP1A2 и CYP3A4. CYP2C9, вероятно, является основным цитохромом P450, определяющим антикоагулятную активность варфарина in vivo.

R-варфарин метаболизируется преимущественно изоферментами CYP1A2 и CYP3A4.

S-энантиомер варфарина метаболизируется преимущественно изоферментом CYP2C9 с образованием 7-гидроксиварфарина.

Пациенты с полиморфизмом фермента CYP2C9, включая аллели CYP2C9*2 и CYP2C9*3, могут иметь повышенную чувствительность к варфарину и повышенный риск развития кровотечений.

Выведение

Терминальный период полувыведения (T½) варфарина после приёма однократной дозы составляет примерно одну неделю. При этом эффективный T½, варфарина составляет от 20 до 60 часов (в среднем ~ 40 часов).

Клиренс R-варфарина обычно вдвое меньше, чем клиренс S-варфарина. Так как объёмы распределения R- и S-варфарина одинаковы, T½ R-варфарина больше, чем T½ S-варфарина. Период полувыведения R-варфарина составляет от 37 до 89 часов; для S-варфарина T½ составляет от 21 до 43 часов.

Варфарин выводится из организма с мочой в виде неактивных метаболитов, в меньшей степени — с желчью. Исследования с радиоактивной меткой показали, что до 92 % от принятой внутрь дозы препарата обнаруживается в моче. Очень малое количество препарата выводится в неизменённом виде.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст

Клиренс рацемического варфарина с увеличением возраста может оставаться неизменным или уменьшаться. Ограниченная информация позволяет предположить, что клиренс S-варфарина у пожилых пациентов не отличается от такового у молодых людей. Однако у пожилых пациентов возможно небольшое уменьшение клиренса R-варфарина по сравнению с молодыми пациентами. Таким образом, по мере увеличения возраста пациента для достижения терапевтического антикоагулянтного действия обычно требуется снижение дозы варфарина.

Нарушение функции почек

Считается, что почечный клиренс в незначительной степени влияет на антикоагулянтное действие варфарина.

Нарушение функции печени

При нарушении функции печени возможно усиление антикоагулянтного действия варфарина в связи с нарушением синтеза факторов свёртывания крови и снижением метаболизма варфарина.

На страницу препарата ВАРФАРИН КАНОН

Предыдущий пункт описания препарата ВАРФАРИН КАНОН

Следующий пункт описания препарата ВАРФАРИН КАНОН