ВАЛГАНЦИКЛОВИР-ТЕВА - Фармакодинамика

Механизм действия

Противовирусный препарат. Валганцикловир представляет собой L-валиловый эфир (пролекарство) ганцикловира, после приёма внутрь быстро превращающийся в ганцикловир под действием кишечных и печёночных эстераз. Ганцикловир — синтетический аналог 2"-дезоксигуанозина, который подавляет размножение вирусов герпес-группы in vitro и in vivo. К вирусам человека, чувствительным к ганцикловиру, относят цитомегаловирус (ЦМВ), Herpes simplex типа 1 и 2, вирус герпеса человека типов 6, 7 и 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), вирус Эпштейна-Барр, вирус Varicella zoster и вирус гепатита В.

В ЦМВ-инфицированных клетках под действием вирусной протеинкиназы UL97 ганцикловир вначале фосфорилируется с образованием ганцикловирмонофосфата. Дальнейшее фосфорилирование происходит под действием клеточных киназ с образованием ганцикловиртрифосфата. который затем подвергается медленному внутриклеточному метаболизму. Показано, что этот метаболизм происходит в клетках, инфицированных ЦМВ и Herpes simplex, при этом после исчезновения ганцикловира из внеклеточной жидкости период внутриклеточного полувыведения препарата составляет соответственно 18 ч и 6-24 ч. Поскольку фосфорилирование ганцикловира в большой степени зависит от действия вирусной киназы, оно происходит преимущественно в инфицированных клетках.

Виростатическая активность ганцикловира обусловлена подавлением синтеза вирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) путём:

1) конкурентного ингибирования встраивания дезоксигуанозинтрифосфата в ДНК под действием вирусной ДНК-полимеразы;

2) включением ганцикловиртрифосфата в вирусную ДНК, приводящим к прекращению удлинения или очень ограниченному удлинению вирусной ДНК. Типичная ингибирующая концентрация, которая подавляет репликацию ЦМВ на 50 % (IC50), определённая in vitro, находится в диапазоне от 0,08 мкмоль/л (0,02 мкг/мл) до 0,14 мкмоль/л (3,5 мкг/мл).

Клинический противовирусный эффект валганцикловира был доказан уменьшением выделения ЦМВ из организма пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) и впервые выявленным ЦМВ-ретинитом с исходного показателя 46 % до 7 % через 4 недели лечения валганцикловиром.

Эффективность

Лечение ЦМВ ретинита. Применение валганцикловира в индукционной терапии у пациентов с ЦМВ-ретинитом имеет одинаковую клиническую эффективность по сравнению с внутривенным (в/в) введением рекомендованных доз ганцикловира. эффективных при лечении ЦМВ-ретинита. Показано, что площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) ганцикловира коррелирует с продолжительностью периода времени до прогрессирования ЦМВ-ретинита.

Профилактика ЦМВ-инфекции. Частота ЦМВ-заболевания (ЦМВ-синдром + инвазивная инфекция тканей) в течение первых 6 месяцев после трансплантации сердца, печени, почки у пациентов с высоким риском развития ЦМВ-инфекции (ЦМВ-позитивный донор (D+)/ЦМВ-негативный реципиент (R-) (D+/R-)) составила 12,1 % у пациентов, получавших валганцикловир в дозе 900 мг/сут и 15,2 % — у пациентов, принимающих внутрь ганцикловир в дозе 1 г 3 раза в сутки с 10-й по 100-й день после трансплантации. Большая часть случаев пришлась на период после отмены профилактической терапии (после 100-го дня посттрансплантационного периода). При этом случаи развития ЦМВ-инфекции в группе лечения валганцикловира появилась позже, чем в группе лечения ганцикловира. Частота острого отторжения в первые 6 месяцев была 29,7 % у пациентов, получавших валганцкловир, и 36 % — у пациентов, получавших ганцикловир. Частота выживаемости трансплантата через 12 месяцев 98,2 % у пациентов, получавших валганцкловир до 100-го дня, и 98,1 % у пациентов, получавших валганцкловир до 200-го дня. Частота острого отторжения трансплантата, подтвержденного биопсией, в первые 12 месяцев составила 17,2 % у пациентов, получавших валганцкловир до 100-го дня, и 11 % у пациентов, получавших валганцкловир до 200-го дня.

Вирусная резистентность. При длительном приёме валганцикловира может появиться вирус, устойчивый к ганцикловиру, что может быть обусловлено селекцией мутаций либо в гене вирусной киназы (UL97), отвечающей за монофосфорилирование ганцикловира, либо в гене вирусной ДНК-полимеразы (UL54). Вирус, имеющий только мутацию гена UL97, устойчив только к ганцикловиру, в то время как вирус с мутациями гена UL54 может обладать перекрёстной резистентностью к другим противовирусным препаратам с аналогичным механизмом действия, и наоборот.

Лечение ЦМВ-ретинита. Генотипирование ЦМВ в полиморфноядерных лейкоцитах показало, что через 3, 6, 12 и 18 месяцев лечения валганцикловиром соответственно в 2,2 %, 6,5 %, 12,8 % и 15,3 % лейкоцитов выявляются мутации UL97.

Профилактика ЦМВ-инфекции у пациентов после трансплантации солидных органов.

Генотипирование ЦМВ в полиморфноядерных лейкоцитах показало:

1) отсутствие мутаций, обуславливающих резистентность к ганцикловиру, в образцах, полученных на 100-й день (конец профилактического приёма валганцикловира) у пациентов, принимающих валганцикловир, и наличие мутаций в образцах, полученных у пациентов, принимающих ганцикловир внутрь.

2) отсутствие мутаций, обуславливающих резистентность, в образцах, полученных у пациентов, принимающих валганцикловир, с подозреваемой ЦМВ-инфекцией через 6 месяцев после трансплантации, и наличие мутаций у пациентов, принимающих ганцикловир внутрь.

Доклинические данные по безопасности.

Валганцикловир и ганцикловир оказывали мутагенное действие в клетках мышиной лимфомы и кластогенный эффект в клетках млекопитающих. Эти результаты соответствуют положительным результатам исследования канцерогенности ганцикловира на мышах. Как и ганцикловир, валганцикловир является потенциальным канцерогеном. Исследования репродуктивной токсичности с валганцикловиром повторно не проводились из-за быстрого и полного превращения препарата в ганцикловир. К обоим препаратам относится одно и то же предупреждение о возможной репродуктивной токсичности. У животных ганцикловир нарушает фертильность и оказывает тератогенный эффект. С учетом экспериментов на животных, у которых системное воздействие ганцикловира в концентрациях ниже терапевтических вызывало аспермию, весьма вероятно, что ганцикловир и валганцикловир могут угнетать сперматогенез у человека. Данные, полученные на модели с использованием плаценты человека ex vivo, показывают, что ганцикловир проходит через плацентарный барьер, вероятнее всего, путём простого переноса. В диапазоне концентраций от 1 до 10 мг/мл переход препарата через плаценту носил ненасыщаемый характер и осуществлялся посредством пассивной диффузии.

На страницу препарата ВАЛГАНЦИКЛОВИР-ТЕВА

Предыдущий пункт описания препарата ВАЛГАНЦИКЛОВИР-ТЕВА

Следующий пункт описания препарата ВАЛГАНЦИКЛОВИР-ТЕВА