ВАЛЬПРОЕВАЯ КИСЛОТА (ТАБЛЕТКИ) - Фармакокинетика

Абсорбция

Биодоступность вальпроата натрия и вальпроевой кислоты при приёме внутрь близка к 100 %.

При приёме вальпроевой кислоты в дозе 1000 мг/сут минимальная плазменная концентрация (Cmin) составляет 44,7±9,8 мкг/мл, а максимальная плазменная концентрация (Сmах) составляет 81,6±15,8 мкг/мл. Время достижения максимальной плазменной концентрации (Tmax) составляет 6,58±2,23 ч. Равновесная концентрация (Css) достигается в течение 3-4 дней регулярного приёма препарата.

Средний терапевтический диапазон сывороточных концентраций вальпроевой кислоты составляет 50-100 мг/л. При обоснованной необходимости достижения более высоких концентраций в плазме крови следует тщательно взвешивать соотношение ожидаемой пользы и риска возникновения побочных эффектов, в особенности дозозависимых, т.к. при концентрациях свыше 100 мкг/мл ожидается увеличение побочных эффектов вплоть до развития отравления. При плазменной концентрации свыше 159 мкг/мл требуется снижение дозы препарата.

Распределение

Объём распределения вальпроевой кислоты зависит от возраста и обычно составляет 0,13-0,23 л/кг массы тела или, у пациентов молодого возраста, 0,13-0,19 л/кг массы тела. Связь с белками плазмы крови (в основном, с альбумином) — высокая, достигает 90-95 %) и является дозозависимой и насыщаемой. У пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной и печёночной недостаточностью связь с белками плазмы крови уменьшается. При тяжёлой форме почечной недостаточности концентрация терапевтически активной (свободной) фракции вальпроевой кислоты может повышаться до 8,5-20 %.

При гипопротеинемии общая концентрация вальпроевой кислоты (свободная и связанная с белками плазмы крови фракции) может как не меняться, так и снижаться из-за увеличения метаболизма свободной фракции вальпроевой кислоты.

Вальпроевая кислота проникает в спинномозговую жидкость и в ткани головного мозга. Концентрация вальпроевой кислоты в ликворе составляет 10 % от таковой в сыворотке крови.

Вальпроевая кислота проникает в грудное молоко. При достижении Css концентрация вальпроевой кислоты в грудном молоке составляет от 1 до 10 % от её концентрации в сыворотке крови.

Метаболизм

Метаболизм вальпроевой кислоты осуществляется в печени путём глюкуронирования, а также бета-, омега- и омега1-окисления. Выявлено более 20 метаболитов. Метаболиты, образовавшиеся после омега-окисления, обладают гепатотоксическим действием. Вальпроевая кислота не индуцирует ферменты, входящие в метаболическую систему цитохрома P450: в отличие от большинства других противоэпилептических препаратов, вальпроевая кислота не влияет на интенсивность, как собственного метаболизма, так и на степень метаболизма таких веществ как эстрогены, прогестагены и непрямые антикоагулянты.

Выведение

После конъюгации с глюкуроновой кислотой и бета-окисления вальпроевая кислота выводится преимущественно почками. Менее 5 % вальпроевой кислоты выводится почками в неизменённом виде.

Плазменный клиренс вальпроевой кислоты у пациентов с эпилепсией составляет 12,7 мл/мин.

Период полувыведения (T½) составляет 15-17 ч. При одновременном приёме вальпроевой кислоты с противоэпилептическими препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты печени, плазменный клиренс вальпроевой кислоты увеличивается, а Т1/2 уменьшается, выраженность этих изменений зависит от степени индукции микросомальных ферментов печени другими противоэпилептическими препаратами.

При передозировке наблюдается удлинение Т1/2 до 30 ч.

Гемодиализу подвергается только свободная фракция вальпроевой кислоты в крови (10 %).

Другие группы пациентов

Значения Т1/2 у детей старше 2-х месячного возраста близки к таковым у взрослых.

У пациентов с проявлениями печёночной недостаточности Т1/2 вальпроевой кислоты увеличивается.

При увеличении объёма распределения вальпроевой кислоты в III триместре беременности, увеличивается её почечный и печёночный клиренс. При этом на фоне приёма препарата в неизменной дозе, возможно снижение сывороточных концентраций вальпроевой кислоты. При беременности может изменяться связь вальпроевой кислоты с белками плазмы крови, что может приводить к увеличению содержания в сыворотке крови терапевтически активной (свободной) фракции вальпроевой кислоты.

Таблетки вальпроевой кислоты в форме пролонгированного действия по сравнению с формой, покрытой кишечнорастворимой оболочкой, в эквивалентных дозах характеризуются следующим:

- отсутствием времени задержки всасывания после приёма;

- продлённой абсорбцией;

- идентичной биодоступностью;

- меньшим значением Сmах (снижение Сmах примерно на 25 %), но с более стабильной фазой плато от 4 до 14 часов после приёма; — более линейной корреляцией между дозой и концентрацией препарата в плазме крови.

На страницу препарата ВАЛЬПРОЕВАЯ КИСЛОТА (ТАБЛЕТКИ)

Предыдущий пункт описания препарата ВАЛЬПРОЕВАЯ КИСЛОТА (ТАБЛЕТКИ)

Следующий пункт описания препарата ВАЛЬПРОЕВАЯ КИСЛОТА (ТАБЛЕТКИ)