ТРОМБОРЕЛЬ - Фармакокинетика

Клопидогрел быстро всасывается после многократного приёма по 75 мг в сутки.

Биодоступность — высокая. Однако концентрация исходного вещества в плазме низкая и уже через 2 ч после приёма не достигает предела измерения (0,025 мкг/л). Связь с белками плазмы клопидогрела составляет 98 % и его неактивного метаболита — 94 %.

Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя путями: первый — посредством эстераз с последующим гидролизом с образованием неактивного производного карбоксильной кислоты (85 % от циркулирующих метаболитов), второй путь — посредством изоферментов цитохрома P450.

Вначале клопидогрел метаболизируется до 2-оксоклопидогрела, являющимся промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксоклопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела — тиольного производного клопидогрела. In vitro этот путь метаболизма происходит при помощи изоферментов Р450, CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. С помощью изофермента CYP2C19 образуются как активный метаболит, так и промежуточный метаболит — 2- оксоклопидогрел.

Выведение. Около 50 % клопидогрела выводится почками и приблизительно 46 % кишечником в течение 120 ч после приёма внутрь. Период полувыведения (T½) клопидогрела после однократного приёма в дозе 75 мг составляет примерно 6 ч. Т1/2 основного неактивного метаболита после разового и повторного приёма составляет 8 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с тяжёлым поражением почек (клиренс креатинина (КК) от 5 до 15 мл/мин) после повторных приёмов клопидогрела в дозе 75 мг в сутки инициирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (25 %) по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг в сутки.

У пациентов с тяжёлым поражением печени после ежедневного в течение 10 дней приёма клопидогрела в суточной дозе 75 ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было подобным таковому у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения было также сопоставимо в обеих группах.

Распространённость аллелей генов изофермента CYP2C9, отвечающих за промежуточный и сниженный метаболизм, отлична у представителей различных этнических групп. Имеются очень небольшие литературные данные среди представителей монголоидной расы, что не позволяет оценить значение генотипирования изофермента CYP2C19 на клинический исход событий.

У добровольцев пожилого возраста (старше 75 лет) при сравнении с добровольцами молодого возраста не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Не требуется коррекции дозы препарата у пациентов пожилого возраста.

Фармакокинетика клопидогрела у детей не изучена.

Фармакогенетика

Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела, при исследовании агрегации тромбоцитов ex vivo, варьируют в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19. Аллель гена CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов CYP2C19*2 и СУР2С19*3 являются нефункциональными. Аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной (85 %) и монголоидной расы (99 %). Другие аллели, с которыми связывается отсутствие или снижение метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются аллелями генов CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациенты, являющиеся слабыми метаболизаторами, должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей функции.

Опубликованные частоты встречаемости фенотипов слабых метаболизаторов CYP2C19 составляют у лиц европеоидной расы 2 %, у лиц негроидной расы 4 % и у монголоидной расы 14 %. Существуют тесты для определения генотипа изофермента CYP2C19. У лиц со сниженным метаболизмом изофермента CYP2C19 наблюдалось снижение максимальной концентрации и площади под кривой «концентрация–время» (AUC) активного метаболита на 30-50 % после приёма нагрузочной дозы 300 мг или 600 мг и последующей поддерживающей дозы в 75 мг. Сниженная активность метаболита клопидогрела может привести к меньшей степени ингибирования тромбоцитов или к их повышенной реактивности.

На страницу препарата ТРОМБОРЕЛЬ

Предыдущий пункт описания препарата ТРОМБОРЕЛЬ

Следующий пункт описания препарата ТРОМБОРЕЛЬ