ТРОБАЛЬТ - Фармакокинетика

Всасывание

После однократного и многократного приёма внутрь ретигабин быстро всасывается со значениями среднего времени достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax), составляющими от 0,5 до 2 часов. Абсолютная биодоступность при приёме ретигабина внутрь по сравнению с его внутривенным введением составляет около 60 %. Хотя прием ретигабина с пищей с высоким содержанием жира может приводить к задержке Tmax (примерно на 45 мин) и повышению максимальной концентрации в плазме Cmax (на 38 %), изменений в общей степени всасывания ретигабина не наблюдалось. Таким образом, ретигабин можно принимать как с пищей, так и без неё.Распределение

Ретигабин примерно на 80 % связывается с белками плазмы в диапазоне концентраций от 0,1 мкг/мл до 2 мкг/мл. Объём распределения ретигабина в равновесном состоянии после внутривенного введения составляет от 2 л/кг до 3 л/кг.

Метаболизм

Ретигабин в организме человека подвергается интенсивному метаболизму. Значительная доля ретигабинаподвергается метаболизму до неактивных Ν-глюкуронидов. Ретигабин также метаболизируется до Ν-ацетилметаболитов, которые в последующем также подвергаются глюкуронированию. Ν-ацетилметаболит ретигабина (NAMR) обладает противоэпилептической активностью, но в исследованиях у животных был менее эффективным, чем ретигабин. Данные об окислительном метаболизме ретигабина или его Ν-ацетилметаболита изоферментами цитохрома P450 в печени отсутствуют. Таким образом, маловероятно, что совместное применение препарата с ингибиторами или индукторами изоферментов цитохрома P450 будет оказывать влияние на фармакокинетику ретигабина или его N-ацетилметаболита. Повторное назначение ретигабина в дозах от 600 мг до 1200 мг здоровым добровольцам, привело к небольшому недозозависимому увеличению системного воздействия дигоксина (AUC в диапазоне от 8 % до 18 %). Исследования in vitro с применением микросом печени человека показали отсутствие или слабую выраженность ингибирующего потенциала ретигабина в отношении основных изоферментов цитохрома P450 (включая CYP1А2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4/5). Кроме этого, ретигабин и его Ν-ацетилметаболит не вызывали индукции изоферментов CYP1А2 или CYP3A4/5 в первичных гепатоцитах человека. Таким образом, влияние ретигабина на фармакокинетику субстратов основных изоферментов цитохрома P450 за счёт механизма индукции или ингибирования маловероятно.

Выведение

Ретигабин выводится преимущественно почками. Через почки выводится около 84 % введенной дозы, включая N-ацетилметаболит (18 %), Ν-глюкурониды исходного вещества и Ν-ацетилметаболита (24 %), а также исходное вещество (36 %). Лишь 14 % ретигабина выводится через кишечник. Плазменный период полувыведения ретигабина составляет от 6 часов до 10 часов. Общий клиренс ретигабина из плазмы при внутривенном введении обычно составляет от 0,4 л/ч/кг до 0,6 л/ч/кг.

Линейность

При однократном приёме 25-600 мг здоровыми добровольцами или при приёме пациентами с эпилепсией в суточной дозе до 1200 мг фармакокинетика ретигабина носит преимущественно линейный характер, накопления ретигабина после повторного приёма не ожидается.

Особые группы пациентов

Дети и подростки

Фармакокинетика ретигабина у детей и подростков не изучалась.

Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше)В исследовании с однократным приёмом выведение ретигабина у здоровых пожилых добровольцев (возраст от 66 до 82 лет) осуществлялось медленнее, чем у здоровых молодых (старше 18 лет) добровольцев, что приводило к повышению площади под фармакокинетической кривой «концентрация–время» AUC (примерно на 40-50 %) и терминального периода полувыведения (на 30 %).

Пациенты с нарушением функции почекВ исследовании с однократным приёмом AUC ретигабина повышалась примерно на 30 % у добровольцев с лёгким нарушением функции почек (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) и примерно на 100 % у добровольцев со среднетяжелыми или тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин) по сравнению со здоровыми добровольцами. Влияние легкого нарушения функции почек на AUC ретигабина не считается клинически значимым, поэтому коррекции дозы ретигабина не требуется. Тем не менее, коррекция дозы ретигабина рекомендуется у пациентов со среднетяжелыми или тяжелыми нарушениями функции почек. В исследовании с однократным приёмом препарата у добровольцев с терминальной стадией заболевания почек AUC ретигабина повышалась примерно на 100 % по сравнению со здоровыми добровольцами. В другом исследовании с однократным приёмом препарата у пациентов с терминальной стадией заболевания почек, получающих хронический гемодиализ (n = 8), начало диализа примерно через 4 часа после однократной дозы ретигабина (100 мг) привело к среднему снижению концентрации ретигабина в плазме крови на 52 % от начала и до конца диализа. Процентное снижение концентрации в плазме крови во время диализа колебалось от 34 % до 60 %, за исключением одного пациента, у которого снижение было 17 %.Пациенты с нарушением функции печениВ исследовании с однократным применением ретигабина клинически значимых эффектов ретигабина у добровольцев с лёгким нарушением функции печени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) выявлено не было. AUC ретигабина повышалась примерно на 50 % у добровольцев со среднетяжёлым нарушением функции печени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и примерно на 100 % у добровольцев с тяжёлым нарушением функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) по сравнению со здоровыми добровольцами. Коррекция дозы ретигабина рекомендуется у пациентов со среднетяжелыми или тяжелыми нарушениями функции печени.

Масса тела

При проведении фармакокинетического анализа популяции выявлено, что клиренс ретигабина повышается с увеличением площади поверхности тела. Однако указанное повышение не считается клинически значимым, и, поскольку дозу ретигабина титруют в зависимости от индивидуальной реакции пациента и переносимости, коррекция дозы на величину массы тела не требуется.

ПолРезультаты исследования однократной дозы продемонстрировали, что у молодых взрослых добровольцев величина Cmax ретигабина оказалась приблизительно на 65 % выше у женщин, чем у мужчин, а у пожилых добровольцев (от 66 до 82 лет), величина Cmax ретигабина у женщин превышала аналогичный показатель у мужчин приблизительно на 75 %. При нормировании Cmax на массу тела величины оказались у молодых женщин приблизительно на 30 % выше, чем у мужчин, а у пожилых женщин — приблизительно на 40 % выше, чем у мужчин. Однако очевидных различий между полами для клиренса, нормированного к массе тела, не имеется, и, поскольку дозу ретигабина титруют в зависимости от индивидуальной реакции пациента и переносимости, коррекция дозы в зависимости от пола не требуется.

Расовая принадлежность

После проведения апостериорного анализа в рамках исследования с участием ряда здоровых добровольцев было продемонстрировано 20 %-ное снижение клиренса ретигабина у здоровых добровольцев чёрной расы по сравнению со здоровыми добровольцами белой расы. Однако данный эффект не считается клинически значимым, таким образом, коррекция дозы препарата Тробальт не рекомендуется.

На страницу препарата ТРОБАЛЬТ

Предыдущий пункт описания препарата ТРОБАЛЬТ

Следующий пункт описания препарата ТРОБАЛЬТ