ТРИЗИВИР - Фармакокинетика

Исследования у ВИЧ-1-инфицированных пациентов выявили сходство фармакокинетических параметров абакавира, ламивудина и зидовудина при их применении в виде фиксированной комбинации (препарат Тризивир ) или в виде препарата Комбивир (зидовудин + ламивудин) в сочетании с препаратом Зиаген (абакавир). Кроме того, эти параметры близки к тем, которые были получены при исследовании биоэквивалентности препарата Тризивир у здоровых добровольцев.

Проведено сравнительное исследование биоэквивалентности препарата Тризивир и комбинации ламивудина в дозе 150 мг с зидовудином в дозе 300 мг и абакавиром в дозе 300 мг, принимаемых вместе, а также оценка влияния пищи на скорость и степень их всасывания. Результаты анализа показателей площади под фармакокинетической кривой «концентрация–время» (AUC∞) и максимальной концентрации (Сmax) свидетельствуют о том, что препарат Тризивир биоэквивалентен ламивудину в дозе 150 мг в сочетании с зидовудином в дозе 300 мг и абакавиром в дозе 300 мг в виде отдельных препаратов, при этом прием препарата Тризивир с пищей не приводил к клинически значимому изменению параметров фармакокинетики препарата.

Всасывание

При приёме внутрь ламивудин, абакавир и зидовудин быстро и хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте. Абсолютная биодоступность ламивудина, абакавира и зидовудина после приёма внутрь у взрослых составляет соответственно 80-85 %, 83 % и 60-70 %.

Прием пищи уменьшает скорость всасывания активных веществ препарата Тризивир, приводя к небольшому снижению Сmax на 18-32 % и увеличению времени достижения максимальной концентрации (Тmax) примерно на 1 ч, но не отражается на AUC∞. Эти изменения фармакокинетических параметров не имеют клинической значимости, поэтому препарат Тризивир можно принимать как с пищей, так и натощак.

Распределение

Объём распределения ламивудина, абакавира и зидовудина при внутривенном введении составляет в среднем 1,3 л/кг, 0,8 л/кг и 1,6 л/кг, соответственно. Связывание ламивудина с основным белком плазмы крови, альбумином, незначительное (in vitro менее 36 % сывороточного альбумина), поэтому фармакокинетика ламивудина носит линейный характер. Зидовудин связывается с белками плазмы крови на 34-38 %. По данным исследований in vitro, абакавир в терапевтических дозах связывается с белками сыворотки примерно на 49 %. Взаимодействие активных компонентов препарата Тризивир с другими лекарственными препаратами посредством их вытеснения из соединения с белками плазмы крови маловероятно. Таким образом, препарат Тризивир также не должен вступать в такой вариант взаимодействия с лекарственными препаратами, который опосредуется вытеснением их из связи с белками плазмы крови.

Ламивудин, абакавир и зидовудин проникают через гематоэнцефалический барьер и обнаруживаются в спинномозговой жидкости (СМЖ). Отношение концентрации ламивудина и зидовудина в сыворотке к соответствующим концентрациям препаратов в СМЖ через 2- 4 ч после приёма внутрь составляет в среднем около 0,12 для ламивудина и 0,5 для зидовудина. Истинная степень проникновения ламивудина в центральную нервную систему (ЦНС), также как и клиническое значение этого явления до настоящего времени не установлены.

По данным исследований у ВИЧ-инфицированных пациентов, абакавир хорошо проникает в СМЖ, при этом AUC абакавира в СМЖ составляет 30-44 % от AUC абакавира в плазме крови. В клиническом исследовании I фазы по изучению фармакокинетики абакавира показано, что через 1,5 часа после введения абакавира в дозе 300 мг 2 раза в сутки его концентрация в СМЖ составляет 0,14мкг/мл. При применении абакавира в дозе 600 мг 2 раза в сутки его концентрация в СМЖ увеличивается с 0,13 мкг/мл через 0,5-1 ч после его введения до 0,74 мкг/мл через 3-4 ч. Таким образом, даже если концентрация абакавира в СМЖ через 4 ч после его введения в дозе 600 мг 2 раза в сутки не достигает максимума, она превышает IC50 (0,08 мкг/мл, или 0,26 мкмоль/л) примерно в 9 раз.

Метаболизм

Так как лишь незначительная часть ламивудина метаболизируется в печени (5-10 %), а также из-за незначительного связывания с белками плазмы крови метаболические взаимодействия ламивудина с другими препаратами маловероятны. Ламивудин выводится в неизменённом виде путём почечной экскреции.

Зидовудин в основном метаболизируется в печени. Основным метаболитом зидовудина в плазме крови и моче является 5’-глюкуронид зидовудина, который выводится почками и составляет примерно 50-80 % от принятой дозы препарата. Другим метаболитом зидовудина при парентеральном введении является 3’-амино-3"-дезокситимидин (АМТ).

Абакавир преимущественно метаболизируется в печени, только 2 % от принятой дозы выводится в неизменённом виде почками. У человека абакавир метаболизируется, в основном, под действием алкогольдегидрогеназы с образованием 5’-карбоновой кислоты и путем конъюгации с глюкуроновой кислотой с образованием 5’-глюкуронида, которые составляют около 66 % от общего количества, выделяемого через почки, препарата.

Выведение

Период полувыведения (T½) ламивудина составляет 5-7 ч. Более 70 % ламивудина выводится почками с участием системы транспорта органических катионов, суммарный клиренс составляет в среднем около 0,32 л/ч кг.

По данным исследований при внутривенном введении зидовудина, его конечный Т1/2 в плазме крови составляет в среднем 1,1 ч, а средний системный клиренс — 1,6 л /ч кг. Почечный клиренс зидовудина составляет 0,34 л /ч кг, что указывает на клубочковую фильтрацию и активную канальцевую секрецию зидовудина. У пациентов с тяжёлым нарушением функции почек концентрация зидовудина в плазме крови возрастает.

Среднее значение Т1/2 абакавира составляет около 1,5 ч. Длительное применение абакавира в дозе 300 мг внутрь 2 раза в сутки не приводит к существенной кумуляции абакавира. Метаболизируется абакавир в печени, его метаболиты выводятся, в основном, через почки. Около 83 % препарата в виде метаболитов и в неизменённом виде выводится почками, оставшееся количество — через кишечник.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика препарата у пациентов старше 65 лет не изучалась.

Пациенты с нарушением функции почек

При обследовании пациентов с нарушенной функцией почек было показано, что выведение ламивудина замедляется вследствие снижения почечного клиренса. Если клиренс креатинина составляет менее 50 мл/мин, требуется адекватная коррекция режима дозирования.

Повышение концентрации зидовудина в плазме крови наблюдается только при выраженном нарушении функции почек. Поскольку менее 2 % абакавира выводится почками в неизменённом виде, его фармакокинетика у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности не отличается от таковой у пациентов с нормальной функцией почек. Поскольку у пациентов со сниженной функцией почек (клиренс креатинина ниже 50 мл/мин) может потребоваться снижение дозы ламивудина и зидовудина, им рекомендуется применять монокомпонентные препараты ламивудина, зидовудина и абакавира.

Пациенты с нарушением функции печени

Данных о применении препарата Тризивир у пациентов с нарушением функции печени нет. Немногочисленные данные, полученные у пациентов с циррозом печени, свидетельствуют о возможной кумуляции зидовудина в связи со снижением скорости образования глюкуронида. В исследованиях у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжёлой степени не было выявлено существенных изменений фармакокинетики ламивудина.

Абакавир метаболизируется, главным образом, в печени. Результаты исследования фармакокинетики абакавира у пациентов с нарушениями функции печени лёгкой степени (класс А по Чайлд-Пью) свидетельствуют об увеличении AUC в среднем в 1,89 раза и T½ — в 1,58 раза. На показатель AUC метаболитов абакавира нарушение функции печени не влияет, однако скорость их образования и выведения снижается. Поэтому доза абакавира должна быть снижена у пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени. Фармакокинетика абакавира у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжёлой степени не изучалась, поэтому применение препарата Тризивир противопоказано в данной группе пациентов.

На страницу препарата ТРИЗИВИР

Предыдущий пункт описания препарата ТРИЗИВИР

Следующий пункт описания препарата ТРИЗИВИР