ТРИСТАНИУМ - Фармакокинетика

Амлодипин

Всасывание

После приёма амлодипина внутрь в терапевтических дозах максимальные концентрации в плазме крови достигаются через 6–12 ч. Абсолютная биодоступность препарата составляет 64–80 %. Приём пищи не оказывает влияния на биодоступность амлодипина.

Распределение

Кажущийся объём распределения (Vd) составляет приблизительно 21 л/кг массы тела, что указывает на то, что большая часть препарата находится в тканях, а меньшая — в крови.

Исследования in vitro показали, что около 97,5 % амлодипина, циркулирующего в крови, находится в связи с белками плазмы крови.

Биотрансформация

Амлодипин в значительной степени (приблизительно на 90 %) подвергается медленному, но активному метаболизму в печени с образованием неактивных метаболитов при отсутствии значимого эффекта «первичного прохождения» через печень.

Выведение

T½ амлодипина из плазмы крови составляет приблизительно 35–50 ч, что подтверждает возможность его применения 1 раз в день. При повторном назначении T½ амлодипина составляет приблизительно 45 ч. Препарат выводится почками: 10 % введённой дозы препарата выводится в неизменном виде и 60 % в виде метаболитов, 20–25 % — через кишечник с желчью. Общий клиренс амлодипина составляет 0,116 мл/с/кг (7 мл/мин/кг; 0,42 л/ч/кг). Выведение амлодипина из плазмы крови происходит двухфазно.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

Имеется крайне ограниченный объём клинических данных о применении амлодипина у пациентов с нарушением функции печени. У пациентов с печёночной недостаточностью наблюдалось снижение клиренса амлодипина, что приводило к удлинению T½ и повышению AUC приблизительно на 40–60 %.

Пациенты с нарушением функции почек: почечная недостаточность не оказывает существенного влияния на кинетику амлодипина. Амлодипин при гемодиализе не удаляется.

Пациенты пожилого возраста (старше 75 лет)

Время достижения максимальной концентрации (tmax) амлодипина в плазме крови сопоставимо у пациентов пожилого возраста и у пациентов младшей возрастной группы. У пациентов пожилого возраста показатель клиренса амлодипина имеет тенденцию к снижению с соответствующим увеличением AUC и удлинением T½. У пожилых пациентов выведение амлодипина замедлено (T½ - 65 ч) по сравнению с молодыми пациентами, однако эта разница не имеет клинического значения.

Лозартан

Всасывание

При приёме внутрь лозартан хорошо всасывается и подвергается метаболизму при «первичном прохождении» через печень, в результате чего образуются активный карбоксилированный метаболит и неактивные метаболиты. Системная биодоступность лозартана в таблетированной форме составляет приблизительно 33 %. Средние максимальные концентрации лозартана и его активного метаболита достигаются через 1 ч и через 3–4 ч, соответственно. При приёме лозартана в процессе обычного приёма пищи клинически значимого влияния на профиль концентрации лозартана в плазме крови выявлено не было.

Распределение

Лозартан и его активный метаболит связываются с белками плазмы крови (в основном с альбумином) более чем на 99 %. Объём распределения лозартана составляет 34 л.

Исследования на крысах показали, что лозартан практически не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Метаболизм

Приблизительно 14 % дозы лозартана, введённого внутривенно или внутрь, превращается в его активный метаболит. После приёма внутрь и внутривенного введения лозартана, меченного радиоактивным углеродом лозартана (14C лозартана), радиоактивность циркулирующей плазмы крови прежде всего связана с наличием в ней лозартана и его активного метаболита. Низкое превращение лозартана в его активный метаболит наблюдалось приблизительно у 1 % пациентов, участвующих в исследовании. Помимо активного метаболита образуются биологически неактивные метаболиты, в том числе два основных метаболита, образующиеся в результате гидроксилирования бутиловой боковой цепи и один второстепенный — N-2-тетразол-глюкуронид.

Выведение

Плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет около 600 мл/мин и 50 мл/мин, соответственно. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет приблизительно 74 мл/мин и 26 мл/мин, соответственно. При приёме лозартана внутрь около 4 % дозы выводится почками в неизменённом виде и около 6 % дозы выводится почками в виде активного метаболита. Лозартан и его активный метаболит имеют линейную фармакокинетику при приёме внутрь в дозах до 200 мг. После приёма внутрь плазменные концентрации лозартана и его активного метаболита снижаются полиэкспоненциально с конечным T½ приблизительно 2 и 6–9 ч, соответственно. При однократном приёме препарата в дозе 100 мг ни лозартан, ни его активный метаболит существенно не накапливаются в организме. Выведение лозартана и его метаболитов происходит через кишечник с желчью и почками.

После приёма внутрь лозартана, меченного 14C, у мужчин около 35 % радиоактивности обнаруживается в моче и 58 % в кале. После внутривенного введения лозартана, меченного 14C, у мужчин приблизительно 43 % радиоактивности обнаруживается в моче и 50 % в кале.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (старше 75 лет)

Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови у пожилых пациентов мужского пола с АГ значимо не отличаются от данных показателей у молодых пациентов мужского пола с АГ.

Пол

Концентрации лозартана в плазме крови были в 2 раза выше у женщин с АГ по сравнению с мужчинами с АГ. Концентрации активного метаболита у мужчин и женщин не различались. Это явное фармакокинетическое различие не имеет клинического значения.

Пациенты с нарушением функции печени

При приёме лозартана внутрь пациентами с лёгким и умеренным алкогольным циррозом печени концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови оказались, соответственно, в 5 и 1,7 раза больше, чем у молодых здоровых добровольцев мужского пола.

Пациенты с нарушением функции почек

Концентрации лозартана в плазме крови у пациентов с клиренсом креатинина (КК) выше 10 мл/мин не отличались от таковых у пациентов с неизменённой функцией почек. При сравнении площади под кривой «концентрация-время» (AUC) лозартана у пациентов с нормальной почечной функцией и пациентов, находящихся на гемодиализе, значение AUC лозартана было приблизительно в 2 раза больше у пациентов, находящихся на гемодиализе.

Плазменные концентрации активного метаболита не изменяются у пациентов с нарушением функции почек или пациентов, находящихся на гемодиализе. Лозартан и его активный метаболит не могут быть удалены с помощью гемодиализа.

Розувастатин

Всасывание

Максимальная концентрация (Cmax) розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 ч после приёма препарата. Абсолютная биодоступность составляет 20 %.

Распределение

Проникает через плацентарный барьер. Розувастатин метаболизируется преимущественно печенью, которая является основным местом синтеза ХС и метаболизма ХС-ЛПНП. Объём распределения составляет 134 л. Связывание с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином) составляет приблизительно 90 %.

Метаболизм

Биотрансформируется в печени в небольшой степени (около 10 %), являясь непрофильным субстратом для изоферментов системы цитохрома P450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени.

Основными метаболитами розувастатина являются N-десметил-розувастатин и лактоновые метаболиты. N-десметил-розувастатин приблизительно на 50 % менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90 % фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное — его метаболитами.

Выведение

Около 90 % дозы розувастатина выводится в неизменённом виде через кишечник, оставшаяся часть — почками. Плазменный T½ составляет приблизительно 19 ч и не изменяется при увеличении дозы препарата. Среднее значение геометрического плазменного клиренса составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации 21,7 %).

Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в процесс печёночного захвата препарата вовлечён специфический мембранный переносчик — полипептид, транспортирующий органический анион OATP1B1, выполняющий важную роль в его печёночной элиминации.

Линейность

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе.

Фармакокинетические параметры не изменяются при ежедневном приёме.

Особые группы пациентов

Пол и возраст пациентов не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатина.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью лёгкой и умеренной степени тяжести плазменные концентрации розувастатина или N-десметил-розувастатина существенно не меняются. У пациентов с почечной недостаточностью тяжёлой степени (КК менее 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови выше в 3 раза, a N-десметилрозувастатина — в 9 раз, по сравнению со здоровыми добровольцами.

Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов, находящихся на гемодиализе, приблизительно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцев.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с 7 баллами и ниже по шкале Чайлд-Пью не выявлено увеличения T½ розувастатина;

у пациентов с 8 и 9 баллами по шкале Чайлд-Пью отмечено увеличение T½ в 2 раза. Опыт применения препарата у пациентов с более выраженными нарушениями функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) отсутствует.

Этнические группы

Фармакокинетические параметры розувастатина зависят от расовой принадлежности: площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) у представителей монголоидной расы (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) в 2 раза выше, чем у представителей европеоидной расы. У индийцев среднее значение AUC и Cmax увеличено в 1,3 раза. Фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике среди представителей европеоидной и негроидной рас.

Генетический полиморфизм

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатин связываются с транспортными белками ОАТР1В1 (полипептид транспорта органических анионов, участвующий в захвате статинов гепатоцитами) и BCRP (эффлюксный транспортёр). У носителей генотипов SLCO1B1 (ОАТР1В1) с.521CC и ABCG2 (BCRP) с.421АА отмечалось увеличение экспозиции (AUC) к розувастатину в 1,6 и 2,4 раза, соответственно, по сравнению с носителями генотипов SLCO1B1 с.52 ITT и ABCG2 с.42 ICC.

На страницу препарата ТРИСТАНИУМ

Предыдущий пункт описания препарата ТРИСТАНИУМ

Следующий пункт описания препарата ТРИСТАНИУМ