ТРЕЛЕДЖИ ЭЛЛИПТА - Фармакокинетика

При ингаляционном применении комбинации вилантерола, умеклидиния и флутиказона фуроата в одном ингаляторе фармакокинетика каждого компонента у здоровых добровольцев была сопоставима с таковой, наблюдаемой при применении действующих веществ в виде комбинации вилантерола с флутиказона фуроатом или комбинации вилантерола с умеклидинием.

Популяционный анализ фармакокинетики для комбинации вилантерола, умеклидиния и флутиказона фуроата был проведен в подгруппе из 74 пациентов с ХОБЛ, принимавших участие в исследовании фазы III. Системные концентрации вилантерола, умеклидиния и флутиказона фуроата после применения комбинации вилантерола, умеклидиния и флутиказона фуроата с помощью одного ингалятора (тройная комбинация) находились в диапазоне значений, наблюдавшихся после применения двойных комбинаций (вилантерола с флутиказона фуроатом и вилантерола с умеклидинием) и при применении действующих веществ в отдельных ингаляторах (флутиказона фуроат, умеклидиний и вилантерол).

Всасывание

Вилантерол

У здоровых добровольцев после ингаляции комбинации вилантерола, умеклидиния и флутиказона фуроата максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) вилантерола достигалась через 7 минут.

Абсолютная биодоступность вилантерола при ингаляционном введении в среднем составляла 27 % с учетом незначительного всасывания вещества из полости рта. После повторных ингаляций комбинации вилантерола и флутиказона фуроата равновесное состояние достигалось в течение 6 дней, при этом отмечалось не более чем 1,5-кратное накопление.

Умеклидиний

У здоровых добровольцев после ингаляции комбинации вилантерола, умеклидиния и флутиказона фуроата Сmax умеклидиния достигалась через 5 минут. Абсолютная биодоступность умеклидиния при ингаляционном введении в среднем составляла 13 % с учетом незначительного всасывания вещества из полости рта. После повторных ингаляций умеклидиния равновесное состояние достигалось в течение 7-10 дней с 1,5-2-кратным накоплением.

Флутиказона фуроат

У здоровых добровольцев после ингаляции комбинации вилантерола, умеклидиния и флутиказона фуроата Cтах флутиказона фуроата достигалась через 15 минут. Абсолютная биодоступность флутиказона фуроата при ингаляционном введении комбинации вилантерола и флутиказона фуроата составляла в среднем 15,2 %, что обусловлено, в первую очередь, всасыванием ингаляционной части дозы, поступившей в лёгкие, с учетом незначительного всасывания из полости рта. После повторных ингаляций комбинации вилантерола с флутиказона фуроатом равновесное состояние достигалось в течение 6 дней, при этом отмечалось не более чем 1,6-кратное накопление.

Распределение

Вилантерол

После внутривенного введения вилантерола здоровым добровольцам средний объём распределения в равновесном состоянии составлял 165 литров. Связывание с белками плазмы крови человека in vitro в среднем составило 94 %.

Умеклидиний

После внутривенного введения умеклидиния здоровым добровольцам средний объём распределения составлял 86 литров. Связывание с белками плазмы крови человека in vitro в среднем составило 89 %.

Флутиказона фуроат

После внутривенного введения флутиказона фуроата здоровым добровольцам средний объём распределения составлял 661 литр. Связывание с белками плазмы крови человека in vitro в среднем составило более 99,6 %.

Метаболизм

Вилантерол

Исследования in vitro показали, что вилантерол метаболизируется главным образом под действием изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450 и является субстратом переносчика Р-гликопротеина (P-gp). Основным путём метаболизма является О-деалкилирование с образованием ряда метаболитов, обладающих существенно более низкой бета1- и бета2-адреномиметической активностью. Метаболический профиль для плазмы крови, определённый в организме человека в ходе исследования с использованием радиоактивных изотопов после перорального приёма вилантерола, согласуется с высоким метаболизмом первого прохождения. Системная экспозиция метаболитов низкая.

Умеклидиний

Исследования in vitro показали, что умеклидиний метаболизируется главным образом под действием изофермента CYP2D6 системы цитохрома Р450 и является субстратом переносчика P-gp. Основным путём метаболизма умеклидиния является окисление (гидроксилирование, О-деалкилирование) с последующей конъюгацией (глюкуронизация и так далее), приводящей к образованию ряда метаболитов с более низкой фармакологической активностью либо метаболитов, фармакологическая активность которых не установлена. Системная экспозиция таких метаболитов низкая.

Флутиказона фуроат

Исследования in vitro показали, что флутиказона фуроат метаболизируется главным образом под действием изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450 и является субстратом переносчика P-gp. Флутиказона фуроат преимущественно метаболизируется путём гидролиза S-фторметилкарботиоатной группы с образованием метаболитов, характеризующихся значительно более низкой глюкокортикостероидной активностью. Системная экспозиция метаболитов низкая.

Лекарственные взаимодействия

Проведено клиническое исследование с участием здоровых добровольцев по изучению многократного применения комбинации вилантерола и флутиказона фуроата (22 мкг + 184 мкг/доза) и сильного ингибитора изофермента CYP3A4 и ингибитора P-gp — кетоконазола (400 мг).

Одновременное применение препаратов привело к увеличению средних значений средней площади под фармакокинетической кривой (AUC(0-24) и Сmах флутиказона фуроата на 36 % и 33 % соответственно. Увеличение экспозиции флутиказона фуроата сопровождалось снижением средней концентрации сывороточного кортизола, измеренной за период 0-24 часа, на 27 %.

Одновременное применение комбинации вилантерола с флутиказона фуроатом и кетоконазолом привело к повышению средних значений AUC(0-t) и Сmах вилантерола на 65 % и 22 % соответственно. Увеличение экспозиции вилантерола не приводило к усилению характерных для бета-агонистов системных эффектов, таких как частота сердечных сокращений или содержание калия в крови.

Флутиказона фуроат, умеклидиний и вилантерол являются субстратами P-gp. В исследовании по оценке лекарственных взаимодействий при многократном применении у здоровых добровольцев, получавших умеклидиний или комбинацию вилантерола с умеклидинием и верапамил (240 мг) — ингибитор P-gp и изофермента CYP3A4 — не выявлено клинически значимое влияние на фармакокинетику вилантерола или умеклидиния.

Влияние генетически обусловленного медленного метаболизма изофермента CYP2D6 на фармакокинетику умеклидиния в равновесном состоянии оценивалось у здоровых добровольцев (нормальный метаболизм изофермента CYP2D6 и медленный метаболизм изофермента CYP2D6). Клинически значимое различие в системной экспозиции умеклидиния (452 мкг, что в 8 раз выше терапевтической дозы) после повторных ежедневных ингаляций доз у лиц с нормальным и медленным метаболизмом изофермента CYP2D6 не наблюдалось.

Выведение

Вилантерол

После ингаляций вилантерола в течение 10 суток период полувыведения из плазмы крови составил в среднем 11 часов. Плазменный клиренс вилантерола после внутривенного введения составил 108 л/ч. После перорального приёма вилантерола, меченного радиоактивным изотопом, 70 % радиоактивного вещества выводилось почками и 30 % — через кишечник. Выведение вилантерола главным образом происходило метаболическим путём с последующей экскрецией метаболитов почками и через кишечник.

Умеклидиний

После ингаляций умеклидиния в течение 10 суток период полувыведения из плазмы крови составил в среднем 19 часов, при этом в равновесном состоянии от 3 до 4 % неизмененного вещества выводилось почками. Плазменный клиренс умеклидиния после внутривенного введения составил 151 л/ч. После внутривенного введения около 58 % от введенной дозы вещества, меченного радиоактивным изотопом, выделялось через кишечник, приблизительно 22 % от введенной дозы вещества, меченного радиоактивным изотопом, выделялось почками. Выделение через кишечник связанных с препаратом соединений после внутривенного введения указывает на их секрецию в желчь. После приёма внутрь 92 % от принятой дозы вещества, меченного радиоактивным изотопом, выделялось через кишечник. Почками выводилось менее 1 % от принятой внутрь дозы (1 % от выделенного радиоактивного вещества), что указывает на незначительное всасывание после перорального приёма.

Флутиказона фуроат

Период полувыведения из плазмы крови для флутиказона фуроата после ингаляционного приёма вилантерола и флутиказона фуроата составлял в среднем 24 ч. После внутривенного введения период полувыведения из плазмы крови в среднем составлял 15,1 ч. Плазменный клиренс после внутривенного введения составил 65,4 л/ч. Выделение почками составляло приблизительно 2 % от внутривенно введенной дозы. После перорального приёма флутиказона фуроат в организме человека метаболизировался главным образом с образованием метаболитов, которые преимущественно выводились через кишечник, за исключением дозы радиоактивного вещества < 1 %, выведенной почками.

Особые группы пациентов

Расовая принадлежность

Среди пациентов с ХОБЛ у лиц восточноазиатской, японской и юго-восточноазиатской рас (13-14 % пациентов) значения AUC(0-24) флутиказона фуроата были в среднем на 23-30 % выше в сравнении с пациентами европеоидной расы. Тем не менее, в этой популяции не установлены признаки влияния более высокой системной экспозиции на увеличение экскреции кортизола почками за 24-часовой период. У пациентов с ХОБЛ влияние расовой принадлежности на фармакокинетические параметры умеклидиния или вилантерола не выявлено.

Пациенты пожилого возраста

Влияние возраста на фармакокинетику вилантерола, умеклидиния и флутиказона фуроата оценивалось в популяционном фармакокинетическом анализе. Не выявлено клинически значимое влияние, требующее корректировки дозы для пациентов пожилого возраста.

Пациенты с нарушением функции печени

Применение комбинации вилантерола, умеклидиния и флутиказона фуроата у пациентов с нарушением функции печени не оценивали. Однако были проведены исследования с применением комбинаций вилантерола с флутиказона фуроатом и вилантерола с умеклидинием.

Проведена оценка влияния применения комбинации вилантерола с флутиказона фуроатом у пациентов с нарушением функции печени лёгкой, средней и тяжёлой степени (классы А, В и С по шкале Чайлд-Пью). Было отмечено трёхкратное увеличение системной экспозиции флутиказона фуроата у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (получавших флутиказона фуроат в дозировке 184 мкг), в связи с чем пациентам с нарушением функции печени тяжёлой степени назначалась вдвое меньшая доза флутиказона фуроата (92 мкг), при применении которой не было обнаружено влияние на системную экспозицию флутиказона фуроата. Следовательно, следует соблюдать осторожность при назначении препарата Треледжи Эллипта пациентам с нарушением функции печени средней и тяжёлой степени, однако коррекция дозы для пациентов с нарушением функции печени не требуется. Не было обнаружено значительное увеличение системной экспозиции вилантерола.

Не были получены данные, подтверждающие увеличение системной экспозиции умеклидиния или вилантерола (Сmах или AUC) у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести. Влияние применения умеклидиния у пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени не оценивалось.

Пациенты с нарушением функции почек

Применение комбинации вилантерола, умеклидиния и флутиказона фуроата у пациентов с нарушением функции почек не оценивали. Однако были проведены исследования с применением комбинаций вилантерола с флутиказона фуроатом и вилантерола с умеклидинием.

По данным клинико-фармакологического исследования для комбинации вилантерола и флутиказона фуроата нарушение функции почек тяжёлой степени (клиренс креатинина < 30 мл/мин) не приводит к значительному увеличению экспозиции вилантерола или флутиказона фуроата или к развитию более выраженных системных эффектов глюкокортикостероидов или бетаг-агонистов в сравнении со здоровыми добровольцами.

В исследовании с применением комбинации вилантерола с умеклидинием у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени не выявлены признаки повышения системной экспозиции вилантерола или умеклидиния (Сmах или AUC). Проведены in vitro исследования связывания с белками плазмы крови у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек и здоровых добровольцев, в которых не выявлено клинически значимое изменение связывания с белками плазмы крови.

Влияние гемодиализа не изучалось.

Другие характеристики пациентов

По данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с ХОБЛ, применявших комбинации вилантерола с флутиказона фуроатом или вилантерола с умеклидинием, коррекция дозы вилантерола, умеклидиния или флутиказона фуроата в зависимости от пола, массы тела или индекса массы тела не требуется. С точки зрения других характеристик пациентов в исследовании с участием лиц со слабой метаболической активностью изофермента CYP2D6 не были получены данные, указывающие на клинически значимое влияние генетического полиморфизма изофермента CYP2D6 на системную экспозицию умеклидиния.

На страницу препарата ТРЕЛЕДЖИ ЭЛЛИПТА

Предыдущий пункт описания препарата ТРЕЛЕДЖИ ЭЛЛИПТА

Следующий пункт описания препарата ТРЕЛЕДЖИ ЭЛЛИПТА